第五章--中试放大与生产工艺规程(新)PPT课件

第五章中试放大与生产工艺规程 中试放大 物料平衡 生产工艺规程 学习内容LearningContents 第一节中试放大 一 中试放大的目的验证 复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件 及研究选定的工业化生产设备结构 材质 安装和车间布置等 为正式生产提供数据 以及物质量和消耗等 当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后 一般都需要经过一个比小型试验规模放大50 100倍的中试放大 以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律 并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题 二 中试放大的重要性 新药开发中也需要一定数量的样品 以供应临床试验和作为药品检验及留样观察之用 根据该药品剂量大小 疗程长短 通常需要2 10kg数量 这是一般实验室条件所难以完成的 二 中试放大的重要性 确定工艺路线后 每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试 中试放大和大型生产条件不同而又明显变化 但各步最佳工艺条件 则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整 原封不动放大 收率低于小规模实验收率 甚至得不到产品 产品质量不合格 发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果 三 中试放大的方法 数学模拟放大法 应用计算机技术的放大法 它是今后发展的主要方向 数字工厂 相似放大法 主要应用相似理论进行放大 使用于物理过程 有一定局限性 非线性 经验放大法 主要凭借经验通过逐级放大 试验装置 中间装置 中型装置 大型装置 来摸索反应器的特征 在合成药物的工艺研究中 中试放大主要采用经验放大法 也是化工研究中的主要方法 三 中试放大的研究内容 当选定的工艺路线和工艺过程 在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时 就需要复审实验室工艺路线 修正其工艺过程 1 生产工艺路线的复审 目的 降低产品成本成本 实现生产过程的最优化 保证质量 实现有效化的过程控制 安全生产 包括劳动保护和废弃物处理各环节的安全 保持环境的可持续发展 无水乙醇溶解 再加入非极性溶剂二氯甲烷 使杂质结晶析出 硝基苯电解还原生产对氨基苯酚 中试放大时存在铅阳极的腐蚀问题 电解槽的定期拆洗等 2 设备材质与形式的选择 开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式 并考查是否合适 尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择 如 含水1 以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小 含水量达到5 以上时 对钢板有强腐蚀作用 可以用铝板作反应容器 3 搅拌器型式与搅拌速度的考查药物合成反应中的反应大多是非均相反应 其反应热效应较大 中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式 考察搅拌速度对反应规律的影响 特别是在固 液非均相反应时 要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度 实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求 应该就其中的主要的影响因素 如放热反应中的加料速度 反应罐的传热面积与传热系数 以及制冷剂等因素进行深入的试验研究 掌握它们在中试装置中的变化规律 以得到更合适的反应条件 4 反应条件的进一步研究 氯乙醛缩二甲醇 20 甲醇钠 140 10 105Pa 氯乙醛缩二甲醇 20 甲醇钠 140 常压 分馏塔 实验室条件 中试放大条件 盐酸用量多 加快反应速度 但产品质量和收率严重下降 盐酸较少 产量和质量较好 但反应温度或时间不相应改变 也会影响收率 小试 芦丁 环氧乙烷 氢氧化钠 80 100 3 6 中试 芦丁 环氧乙烷 氢氧化钠 80 50 2 2 o o 在中试放大阶段由于处理物料增加 因而有必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求 特别要注意缩短工序 简化操作 中试放大 PTC反应 5 工艺流程与操作方法的确定 趁热分出母液 反应罐内Schiff碱不经提纯直接用于下一步 中试生产 冷却较慢 Schiff碱分解慢 结晶析出困难 1 原辅材料 中间体的物理性质和化工参数的测定 如 DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆炸 2 原辅材料 中间体质量标准的制定 如 磺胺异嘧啶中间体4 氨基 2 6 二甲基嘧啶 6 原辅材料和中间体的质量控制 中试放大 物料平衡 生产工艺规程 学习内容LearningContents 第二节物料平衡 物料平衡是指产品理论产量与实际产量或物料的理论用量与实际用量之间的比较 通过物料平衡计算 得到进入与离开某一过程或设备的各种物料的数量 组分以及组分的含量 包括产品的质量 原辅材料消耗量 副产物量 三废 排放量 水 电 蒸汽消耗量等 物料平衡是化工计算中最基本 也是最重要的内容之一 通过物料平衡 可深入分析生产过程 定量了解生产过程 第二节物料平衡 一 物料平衡的理论基础 物料衡算 是研究某一个体系内进 出物料及组成的变化 即物料平衡 所谓体系就是物料衡算的范围 可以是一个设备或多个设备 可以是一个单元操作或整个化工过程 物料衡算的理论基础为质量守恒定律 进入反应器的物料量 流出反应器的物料量 反应器中的转化量 反应器中的积累量 二 确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 1 通常采用的物料衡算的基准有 以每批操作为基准 适用于间歇操作设备 标准或定型设备的物料衡算 化学制药产品的生产间歇操作居多 以单位时间为基准 适用于连续操作设备的物料衡算 以每公斤产品为基准 以确定原辅材料的消耗定额 连续操作设备按每年8000 7000h为设计计算的基础 2 每年设备操作时间 车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算 其中余下36天作为车间检修时间 工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天或更少一些时间计算 设备腐蚀严重或催化反应催化剂活化时间比较长 寿命较短 停工时间较多的 根据具体情况决定设备的年工作时间 三 收集有关计算数据 反应物的配料比 原辅材料 半成品 成品及副产品等的名称 浓度 纯度或组成 转化率 阶段产率 车间总产率等 1 收集有关计算数据 2 转化率 对某一组分来说 反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率 一般以百分率表示 某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值 也以百分率表示 收率一般要说明是按哪一种主要原料计算得到的 3 收率 产率 4 选择性 各种主 副产物中 主产物所占比率或百分率可用符号 表示 则得 原料转化率 X 产物收率 Y 与选择性 之间的关系可表示为 例 甲氧苄氨嘧啶生产中 由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序 测得投料没食子酸25 0kg 未反应的没食子酸2 0kg 生成三甲氧苯甲酸24 0kg 求转化率 选择性和收率 5 车间总收率 一个化学合成药物的生产过程由若干物理及化学反应工序组成 各种工序都有一定的收率 车间总收率与各工序收率的关系为 Y1 83 1 Y2 91 0 Y3 86 0 Y4 76 5 Y5 78 0 Y6 78 0 精致 Y7 91 0 收集和计算所必需的基本数据 列出化学反应方程式 包括主反应和副反应 根据给定条件画出流程简图 选择物料计算的基准 进行物料衡算 列出物料平衡表输入与输出的物料平衡表三废排量表计算原辅材料消耗定额 kg 四 物料计算的步骤 例 乙苯用混酸硝化 原料 工业用 乙苯的纯度为95 混酸中 HNO332 H2SO456 H2O12 HNO3过剩率 HNO3过剩量与理论消耗量之比 为0 052 转化对 邻 间位分别为52 43 和4 若年产300吨对硝基乙苯 年工作日300天 试以一天为基准作硝化反应的物料衡算 1 每天应生产的对硝基乙苯的量为 300 1000 300 1000kg 2 每天需投料乙苯 纯乙苯 x 1351 0 95 1422kg 工业品 3 每天副产邻 间位硝基乙苯 1351 4 每天需投料的混酸 5 反应消耗HNO3 6 反应生成的H2O 最后将物料衡算列成表格 中试放大 物料平衡 生产工艺规程 学习内容LearningContents 第三节生产工艺规程 药品生产质量管理规范 是使药品生产从原始生产走向现代工业化生产的管理规范 制药装备 材料来源和服务环境保护等要通过ISO9000国际标准体系的认证 ISO9000体系是国际标准化组织发布的质量与质量保证国际标准9000系列 GMP质量体系和ISO9000体系要有机结合起来 制药过程有效化是按照GMP原则 系统地论证药品生产步骤 过程 设备 原料和人员等因素 建立过程信息汇集和评估的文件 从工艺流程处于开发阶段开始 贯穿于整个生产阶段 从而保证整个生产工艺流程能够达到预定的结果 并保持一致性和连续性 制药过程有效化的意义在于 降低成本 过程最优化 质量保证 安全生产 制药过程有效化 根据国家药品监督管理局 新药评审办法 的规定 原料药制备工艺的研究资料及文献资料是申报新药时提交的第5号资料 对于原料药 应包括试制路线 反应条件 工艺流程图 化学原料的来源及质量标准 中间体 产品的精制及质量控制方法等 这些均是生产单位制订生产工艺规程 岗位操作法或标准操作规程的依据 GMP 1998年修订 第8章文件的第62条规定 产品生产管理文件包括生产工艺规程 岗位操作法或标准操作规程 中试放大阶段的研究任务完成后 便可依据生产任务进行基建设计 遴选和确定定型设备 设计和制作非定型设备 按照施工图进行生产车间或工厂的厂房建设 设备安装和辅助设备安装等 试车合格和短期试生产达到稳定后 即可着手制定生产工艺规程 生产工艺规程为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量 以及工艺 加工说明 注意事项和生产过程控制的一个或一套文件 一 生产工艺规程的主要作用 生产工艺规程是依据科学理论和必要的生产工艺试验 在技术人员和生产工人在总结生产实践基础上制定的 生产工艺规程的作用如下 1 生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件 只有根据生产工艺规程安排生产 进行调度 才能保持各个生产环节之间相互协调 按计划完成生产任务 只有严格按照工艺规程组织生产 才能保证药品质量 保证生产安全 提高生产效率 降低生产成本 2 生产工艺规程是生产准备工作的依据 化学合成药物在正式投产前要做大量的生产准备工作 要根据工艺过程供应原辅材料 应建立原辅材料 中间体和产品的质量标准 还有反应器和设备的调试 专用工艺设备的设计和制作等 3 是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术条件 在新建和扩建生产车间或工厂时 必须以生产工艺规程为依据 先确定生产品种的年产量 其次确定反应器 辅助设备的大小和布局 进而确定车间或工厂的面积 以及原辅材料的储运 成品的精制 包装等具体要求 最后确定生产工人的工种 等级 数量 岗位技术人员的配备 各个辅助部门如能源 动力供给等也都以生产工艺规程为依据逐项进行安排 二 制定生产工艺规程的原始资料和基本内容 制定生产工艺规程的目的是 保证药品质量 保证较高的劳动生产率 建立必要的 三废 治理措施和安全生产措施 减少人力和物力的消耗 降低生产成本 使之成为经济合理的生产工艺方案 药品质量 劳动生产率 收率 经济效益和社会效益相互联系 又相互制约 一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程 但其中必有一种是在特定条件下最为合理 最为经济又最能保证产品重量的 人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为生产工艺规程 二 制定生产工艺规程的原始资料和基本内容 1 名称 通用名 商品名 化学名 英文名 2 化学结构式 分子式 分子量 3 理化性质 包括性状 稳定性 溶解度 4 质量标准及检验方法 质量标准指企业内控标准 优级品标准和出口执行标准等系列标准 检验方法包括准确的定量分析方法 杂质检查方法和杂质最高限度检查方法等 5 药理作用 不良反应 临床用途 适应症和用法 对于原料药 主要指药理作用和临床用途 6 包装要求与贮藏条件 二 制定生产工艺规程的原始资料和基本内容 1 产品概述 2 原辅材料和包装材料质量标准及规格 化学原料编号 名称 项目 外观 含量和水分 质量标准和规格 包括材料名称 材质性状 规格等 3 化学反应过程及生产工艺 设备流程图 化学反应过程按化学合成或生物合成 分工序写出主反应 副反应 辅助反应 如催化剂的制备 副产物处理 回收套用等 的反应方程式及其反应原理 标明反应物和产物的中文名称和分子量 设备流程图 以生产工艺过程中的化学反应为中心 用图解形式把物料 反应 后处理等化学和物理过程加以描述 形成工艺流程图 用设备示意图的形式来表示生产过程中各设备的衔接关系 磺胺嘧啶的生产工艺 4 生产工艺过程 生产工艺过程应包括 原料配比 投料量 折纯 重量比和摩尔比 主要工艺条件及详细操作过程 包括反应液配制 反应 后处理 回收 精致和干燥等 重点工艺控制点 如加料速度 反应温度 减压蒸馏时的真空度等 异常现象的处理和有关注意事项 例如停水 停电 产品质量不好等异常现象 5 中间体和半成品的质量标准和检验方法 由中间体岗位和车间共同商定或修改中间体和半成品的规格标准 以中间体和半成品名称为序 将外观 性状 含量指标 检验方法以及注意事项等内容列表 同时规定可能存在的杂质含量限度 6 资源综合利用和 三废 处理 包括废弃物的处理和回收品的处理 废弃物的处理 将生产岗位 废弃物的名称及主要成分 排放情况 日排放量 排放系数和COD浓度 和处理方法等列表 回收品的处理 将生产岗位 回收品名称 主要成分及含量 日回收量和处理方法等列表 载入生产工艺流程 7 技术安全与防火 防爆 1 防毒 防化学烧伤和化学刺激 防辐射危害制药工业生产过程中经常使用具有腐蚀性 刺激性和剧毒的物质 容易造成慢性中毒 损害操作人员身体健康 必须了解原辅材料 中间体和产品的理化性质 分别列出它们的危害性 防护措施 急救与治疗方法 2 防火 防爆安全技术化学制药工业除一般化学合成反应外 尚包括高温和高压反应 很多原料和溶剂是易燃 易爆物质 极易酿成火灾和爆炸 3 安全防火制度建立明确而细致的防火制度 8 操作工时与生产周期 各岗位的操作单元 操作时间和岗位生产周期 并由此计算出产品生产总周期 9 劳动组织与岗位定员 根据产品的工艺过程进行分组 每组由若干岗位组成 按照岗位需要确定人员职务和数量 如组长 技术员 班长 操作人员 10 设备一览表及主要设备生产能力 设备一览表内容包括编号 设备名称 材质 规格与型号 含容积 性能 电机容量 数量和岗位名称等 主要设备的生产能力以中间体为序 主要设备名称和数量 生产班次 每个批号的作用时间 投料量 批产量和折成品量 全年生产天数 成品生产能力 日生产能力和年生产能力 11 物料平衡 以岗位为序 加入物料的名称 含量 用量 折纯量 收得物料的名称 得量及组分 计算各岗位原料利用率 计算公式如下 原料利用率 产品产量 回收品量 副产品量 原料投入量 100 12 原材料 能源消耗定和生产技术经济指标 1 原辅材料及中间体消耗定额 2 动力消耗定额 3 分步收率