《抗菌药物合理应用》PPT课件

抗菌药物合理应用原则 对病原菌有效 李斯特菌 奴卡氏菌等 感染部位能达到有效浓度 兼顾病人生理 病理 免疫状况 药物经济学 一 临床常见抗菌药物 内酰胺类抗生素氨基糖苷类大环内酯类喹诺酮类药物其它抗菌药物 内酰胺类 lactams 抗生素 青霉素类头孢菌素类非典型 内酰胺类 青霉素G青霉素类半合成耐酶广谱复合青霉素一代 头孢唑啉 内酰胺类头孢菌素二代 头孢呋辛三代 头孢噻肟 曲松 他啶四代 头孢吡肟头霉素类 头孢西丁非典型碳青霉烯类 泰能 内酰胺类单环类 氨曲能氧头孢烯类 青霉素类 青霉素G半合成青霉素类半合成耐酶青霉素半合成广谱青霉素复合青霉素 青霉素G 主要使用在链球菌 脑膜炎双球菌 螺旋体 梭状芽孢杆菌等的感染 葡萄球菌及许多革兰阴性菌如大肠杆菌等大多耐药 产生各种 内酰胺酶灭活青霉素G 半合成青霉素类 半合成耐酶青霉素 主要使用于产青霉素酶的葡萄球菌感染 主要品种有苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林 成人每日2 4g 甲氧西林主要用于实验室检测耐甲氧西林金葡菌 MRSA 半合成广谱青霉素 因对各种 内酰胺酶的稳定性差 临床使用逐渐减少阿莫西林 抗菌谱与氨苄西林相似 抗菌活性是氨苄西林的2倍 主要用于呼吸道 泌尿道及皮肤软组织感染 哌拉西林 对绿脓杆菌 肺炎克雷白菌等革兰阴性菌的抗菌活性相对较强 主要用于临床轻 中度感染 剂量8 16g 天 替卡西林 对绿脓杆菌作用较好 对其它G 菌作用强于阿莫西林 阿洛西林 对G G 及部分厌氧菌均有良好抗菌活性 尤其对绿脓杆菌有明显疗效 成人每日4 8g 美洛西林 抗菌谱与阿洛西林相似 对绿脓杆菌抗菌活性较强 常用于需氧及厌氧菌混合感染的腹腔和妇科感染 成人每日4 8g 复合青霉素 一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐酶青霉素 克菌 阿莫西林250mg 双氯西林125mg 半合成广谱青霉素加上一种 内酰胺酶抑制剂 头孢菌素 一代头孢菌素 头孢唑啉 头孢拉啶二代头孢菌素 头孢呋辛 头孢克罗 头孢丙烯三代头孢菌素 头孢噻肟 头孢曲松 头孢他啶 头孢甲肟 头孢唑肟 头孢地嗪 头孢哌酮 头孢哌酮 舒巴坦 头孢噻肟 舒巴坦四代头孢菌素 头孢匹罗 头孢吡肟 一代头孢菌素 对G 菌 除肠球菌 MRSA外 有良好作用 G 菌作用差对 内酰胺酶稳定性差半衰期短 不易透过血脑屏障有一定肾毒性常用品种 头孢唑啉 头孢拉啶 二代头孢菌素 兼顾G 及G 菌 铜绿假单胞菌 阴沟肠杆菌 沙雷菌 枸橼酸杆菌 MRSA 肠球菌等无效 内酰胺酶稳定性增加血半衰期较短 无显著肾毒性常用品种头孢呋辛 头孢克罗 头孢丙烯 三代头孢菌素 G 菌作用强 G 作用大多较差大多数 内酰胺酶高度稳定胆汁 脑脊液中浓度高基本无肾毒性常用品种 头孢噻肟 头孢曲松 头孢他啶 头孢甲肟 头孢唑肟 头孢地嗪 头孢哌酮 头孢哌酮 舒巴坦 头孢噻肟 舒巴坦 四代头孢菌素 细胞膜的穿透性更强 内酰胺酶稳定更强 亲和力低对球菌作用增强常用品种 头孢匹罗 头孢吡肟 其它 内酰胺类抗生素 头霉素类 抗需氧菌作用与头孢菌素类似 对厌氧菌作用强 适用于需氧 厌氧的混合感染 如盆腔 腹腔 妇科感染 常用品种 头孢西丁 头孢美唑 头孢替坦碳青霉烯类 抗菌谱最广 抗菌作用最强 对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌 伯克霍尔德 作用差 常用品种 亚胺培能 美洛培能 帕尼培能 克蓓宁 单环酰胺类 对G 菌包括绿脓有强效 对G 菌 厌氧菌无效 主要品种 氨曲南 君刻单 氧头孢烯类 拉氧头孢 噻吗灵 氟氧头孢 氟吗宁 内酰胺类使用注意事项 半衰期短 大多半衰期为0 5 2小时 需分次给药 头孢曲松为6 8小时 溶液易分解 现用现配 青霉素在溶液中 很易形成青霉烯酸 体内蛋白 青霉噻唑蛋白IgE结合过敏性休克 0 1 肾上腺素0 5 1 0ml肌注 存在交叉过敏 氨基糖苷类 对G 菌有强效对部分G 菌 葡萄球菌 有效对厌氧菌无效 氨基糖苷类使用注意事项 碱性条件下抗菌作用强耳 肾毒性神经肌肉接头阻滞 不能静脉推 大环内酯类 对G G 菌抗菌活性不强主要使用在 内酰胺抗生素无效的非典型病原体 支原体 衣原体 军团菌等 喹诺酮类药物 是近年来发展最快的化学合成抗菌药物 作用于细菌的DNA旋转酶 对G G 菌均有较强的作用 对厌氧菌也有一定的作用 常用品种诺氟沙星 氟哌酸 氧氟沙星 环丙沙星 甲氟沙星 左旋氧氟沙星 司巴沙星 加替沙星 莫西沙星等 其它抗菌药物 磷霉素 是化学合成的广谱抗生素 作用于细胞壁合成的早期 分子量180 无抗原性 很少引起过敏 万古霉素 去甲万古霉素 对G 菌有强效 对G 菌无效 注意滴注速度 滴速过快可引起红人综合症 替考拉宁 他格适 新的糖肽类抗生素 半衰期长 27 37h 一天一次给药 仅用于G 菌感染 其它抗菌药物 四环素类 四环素 多西环素 米诺环素等林可霉素类 林可霉素 克林霉素等多粘菌素类 多粘菌素B 抗真菌药物 两性霉素B 两性霉素B是目前临床上抗真菌谱最广的抗真菌药物 对隐球菌 念珠菌 组织胞浆菌 毛霉菌均有较好抗菌活性 而部分曲菌耐药 主要药物学特点 口服不吸收 组织浓度不高 脑脊液浓度仅为血浓度2 4 蛋白结合率91 95 t1 2为24h主要经肾缓慢排出 毒性大 寒战 高热 头痛 恶心 呕吐肝 肾损害以肾为主低钾 心律紊乱血小板减少 给药方法 见光易分解避光逐渐增加剂量 开始1 5mg或0 02 0 1mg kg 逐渐增至0 6 0 7mg kg鞘内注射 开始0 05 0 1mg 次 逐渐增至0 5mg 次 最大不超过1mg 次给药先用注射用水 再加入5 的葡萄糖 不用盐水 每次静滴6h以上 静滴浓度不超过10mg 100ml有时需加1 5mgDXM及5 碳酸氢钠与5ml PH 4 2 鞘内注射浓度不超过25mg 100ml 并与DXM一起缓慢注射局部用药 超声雾化等 每次5 10mg 用蒸馏水 不能用生理盐水 制霉菌素 毒性大 口服不吸收 主要用于肠道 阴道霉菌病 咪唑类 咪康唑酮康唑 氟康唑 对大多数念珠菌 隐球菌有较好疗效 对曲菌 毛霉菌大多耐药 主要药代学特点 口服吸收90 以上蛋白结合率11 脑脊液浓度为血浓度的60 80 经肾排泄t1 227 37h 给药方法 一般第一天400mg 以后每天200mg 但真菌脑膜炎剂量一般需较大 400mg 600mg 天可持续给药8周 知情 伊曲康唑 对皮肤真菌有较好疗效 对念珠菌 隐球菌 组织胞浆菌及部分曲菌有较好作用 主要药代学特点 口服吸收好 皮肤 水泡液浓度高脂溶性好 与食物同服增加吸收蛋白结合率99 t1 215 20h 一般每天给药1 2次 200 400mg 5 氟胞嘧啶 对念珠菌 隐球菌及球拟酵母菌等具有较高抗菌活性 单用易产生耐药 给药剂量100 150mg kg 口服制剂 t1 23 6h 肾功能不全可延长t1 2 有骨髓抑制及致畸作用 口服生物利用度80 Voriconazole 沃尔康唑 威凡 适应症 1 侵袭性曲霉菌病2 氟康唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染 包括克柔念珠菌 3 由足放线菌属菌种 ScedosporiumSpp 和镰刀菌属菌种 FusariumSpp 引起的严重真菌感染 Cancidas 科赛斯 有效成分 Caspofunginacetate 是一半合成的多肽 Echinocandin 是一个无菌的冻干产品 为一静脉制剂 必须贮藏于2 8 的冰箱 作用机制 抑制真菌细胞壁必须成分 1 3 D Glucan的合成 Cancidas 卡泊芬净 Caspofungin 对曲霉属 念珠菌属包括白念珠菌 其中有氟康唑 两性霉素B 氟胞嘧啶耐药株 非白念珠菌 热带 光滑 近平滑 克柔 葡萄牙 解脂念珠菌 等均有良好抗菌作用 但对隐球菌属 镰刀菌属 毛孢子菌 皮肤癣菌 接合菌亚纲等真菌无效 静脉 T 9 11h 肝内代谢 不易透过血脑屏障 成人 d170mg以后每日50mg静滴 中度肝功能减退者首剂不变 维持减半 适应症 其他抗真菌药物 如两性霉素B及酯质体 伊伊曲康唑等 难以控制的或不能耐受的曲菌感染 三 常见细菌的耐药及抗菌药物选择 一 耐青霉素肺炎球菌 1 NCCLs诊断标准青霉素MIC测定 试管稀释法 E test susceptibleintermediateResistant 0 06mg L0 12 1mg L 2mg L苯唑西林纸片法抑菌圈直径 20mm为敏感 抑菌圈直径 19mm中间或耐药 不能区分 3 耐药机理肺炎球菌耐青霉素的机制不是由于 内酰胺酶的产生造成 而主要由于PBPs的改变 正常肺炎球菌有6种PBPs PBP1a 1b 2a 2b 2x 3 其中2b 2x是细菌生存所必须的 其耐药菌株的PBP2x增多及染色体基因变异 耐青霉素肺炎球菌 5 治疗肺炎球菌主要引起呼吸系统感染 中耳炎 副鼻窦感染及脑膜炎 耐青霉素肺炎球菌 新的氟喹诺酮类药物 如莫西沙星 二 耐甲氧西林葡萄球菌 Methicillin ResistantStaphylococcus MRS 1 MRS诊断标准 NCCLS诊断标准 苯唑西林MIC 4mg L或甲氧西林 16mg L 培养基加2 4 NaCl pH7 0 30 C孵育24 48小时 现强调从MecA基因存在与否进行诊断 因为有许多耐药相关基因及调节基因 耐药性表达受多因素影响 MRS已成世界性流行 与爱滋病 病毒性肝炎同称为当今世界三大感染性疾病之一 已成为院内感染的重要菌株 各地报道不一 大多在30 50 有的高达80 90 近年来由于创伤性检查 人工器官的发展 MRCNS的感染已趋重要地位 MRS 3 耐药机理 MecA基因编码与 内酰胺抗生素低亲和力的PBP2a PBP2a又能替代其它正常PBPs的功能 另外 尚有耐药相关基因femA femB femC femD 还有耐药调节基因MecI MecRI MRS 4 葡萄球菌的治疗 感染人体致病的葡萄球菌有十多种 最多见的是金葡菌和表皮葡萄球菌 从临床治疗来讲需区分 MRS 葡萄球菌感染治疗 葡萄球菌 内酰胺酶 内酰胺酶 首选青霉素G 仅5 左右的菌株 耐酶青霉素mecA基因 复合青霉素 一代头孢二代头孢 万古霉素 替考拉宁去甲万古霉素利福平 磷霉素mecA基因 氧氟沙星 环丙沙星 阿米卡星 奈替米星SMZco 米诺环素等 首选 首选 次选 MRSA感染诊断 临床上有感染表现标本培养用上述方法检测是否为MRSA必须区分带菌者注意耐药不均一性 大多菌落为MSSA 仅极少数为MRSA 约10 6 10 9 治疗时体温再次升高 需考虑MRSA感染 耐酶青霉素治疗不好的 要注意存在mecA基因的未表达 由细菌产生的能够降解 内酰胺类抗生素 如青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类抗生素等 使其抗菌活性减弱或消失的酶 内酰胺酶 至今 已发现 内酰胺酶有四百多种 临床关注的主要 内酰胺酶 超广谱 内酰胺酶 ESBLs 高产头孢菌素酶 AmpC酶 碳青霉烯酶 金属酶 2f组及OXA组碳青霉烯酶 超广谱 内酰胺酶 extendedspectrum lactamases ESBLs 是一类由质粒介导的2be类 内酰胺酶 能水解氧亚氨基 内酰胺抗生素 被 内酰胺酶抑制剂如克拉维酸 CA 所抑制 ESBLs主要由KP和EC产生 也可由其他肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌属 沙雷菌属 变形杆菌属 沙门菌属和肠杆菌属细菌产生 ESBLs的分类 根据基因同源性和水解底物的不同分为 TEM型SHV型CTX M型OXA型其它型 http www lahey org studies webt htm CTX M 1组CTX M 2组CTX M 8组CTX M 9组 临床意义重大ESBLs类别和数量 TEM 80种以上SHV 41OXA 18CTX M 31Others 12 Http www lahey org studies webt htm 2003年 头孢菌素酶 大部分肠杆菌科细菌如肠杆菌属菌种 弗劳地枸橼酸杆菌 摩根摩根菌 普鲁菲登菌属菌种粘质沙雷菌等都能产生染色体介导的AmpC酶 其分子量大约为39000左右其等电点大多 9 0能分解三代头孢菌素及单环酰胺类抗生素不被 内酰胺酶抑制剂所抑制 但可被氯唑西林抑制 头孢菌素酶 低基础水平持续表达低基础水平和高诱导产生高基础水平持续表达 表型分类 是指所有能明显水解亚胺培南 美罗培南等碳青霉烯类抗生素的 内酰胺酶 碳青霉烯酶 天然来源碳青霉烯酶嗜麦芽寡养单胞菌的L1酶获得性碳青霉烯酶 Ambler分子分类 B类酶 金属酶 IMP VIM类及SPM 1等A类酶 NMC A KPC 1 GES 2等D类酶 OXA 23至OXA 27 40 48 54 碳青霉烯酶按其来源可分为 能水解包括碳青霉烯类 Carbapenems 在内 内酰胺类抗生素 氨曲南例外 不被酶抑制剂克拉维酸等所抑制IMP VIM类为最主要的类型能被EDTA 二巯基丙酸抑制 B类为金属酶 在Bush分群中为第三组 金属酶新类型 GIM 12002年德国杜塞尔多夫医疗中心在不同病人身上分离到5株亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌 产生一种新类型金属酶GIM 1 Germanimipenemase 与IMP和VIM只有43 和30 的同源性 仅对多粘菌素B敏感 经PFGE证实来自同一克隆 编码基因位于45KB的质粒上 属于1类整子 基因盒包含aacA1 aadA和OXA2 这种基因排列可能使GIM 1的表达受氨基糖甙和 内酰胺抗生素的影响 NMC A Sme 1到Sme 3 IMI 1 IMI 2 IMI 3酶 阴沟肠杆菌 粘质沙雷菌产生 KPC 1 2 3 4 GES 2 酶 肺炎克雷伯菌 铜绿假单胞菌产生 都是青霉素酶 可以引起青霉素类 氨曲南 碳青霉烯类耐药 多数不能水解第三代头孢菌素 A类中的碳青霉烯酶为丝氨酸酶 属于Bush分类中的2f亚群 目前已发现13种 OXA 23 27 40 48 49 51 54 55 58 60 对碳青霉烯类和广谱头孢菌素水解作用相对较弱 常合并膜通透性的下降 D类酶主要见于不动杆菌 由于产碳青霉烯酶细菌耐药机制比较复杂 目前尚无可以高效控制该类产酶菌感染的药物 临床治疗方案还需依赖药敏结果进行制定 单环酰胺类 环丙沙星 庆大霉素对部分产酶株有活性 对于产OXA型碳青霉烯酶的鲍曼不动杆菌 可选用含舒巴坦的复合制剂如头孢哌酮 舒巴坦等 产A类酶菌株可选用三代头孢菌素 产碳青霉烯酶细菌感染的治疗 何为非发酵菌 是指一大群不发酵糖类 专性需氧 无芽胞的革兰阴性杆菌 多为条件致病菌 常见有 假单胞菌属不动杆菌属黄杆菌属嗜麦芽寡养单胞菌洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属 鲍特菌属等 绿脓杆菌耐B 内酰胺的机制 通透性降低对抗生素产生天然屏障 孔蛋白封闭或缺失 生物膜 外膜蛋白高频突变等多药泵出系统 至少有17种多药泵MexAB OprMMexXY OprMMexCD OprMMexEF OprN产生多种B 内酰胺酶广谱酶 产ESBLs OXA 11 14 15 16 17 18 19 28 31 PER 1 VEB 1 TEM 24 TEM 42 SHV 2a SHV 5 头孢菌素酶 ACE1 4 AmpC碳青霉烯酶 IMP 1 VIM 1 2 3等 不动杆菌 不动杆菌分布广泛已成为医院获得性感染的重要的条件致病菌主要引起医院获得性肺炎尤其是呼吸机相关性肺炎 CAP 菌血症 尿路感染 继发性脑膜炎等多重耐药不动杆菌日趋增多治疗不动杆菌引起的感染已成为临床关注的重点 20 30 环境下生长良好 无特殊营养要求 在普通培养基上生长良好 抵抗力强 在干燥的物体表面鲍曼不动杆菌可存活25天 远远超过其他革兰阴性杆菌 Bouvet和Grimont通过DNA杂交技术将不动杆菌分为16个基因种 鲍曼不动杆菌 Abaumanii 醋酸钙不动杆菌 Acalcoacelicus 溶血性不动杆菌 Ahaemolyticus 约翰逊不动杆菌 Ajohnonii 洛菲不动杆菌 Alwoffii 琼氏不动杆菌 Ajunii 耐放射性不动杆菌 Aradioresistens INSPEAR将不动杆菌中出现碳青霉烯类耐药株称之为全球性的哨兵事件 呼吁进行正确的流行病学和微生物学的干涉也有学者将亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌称为革兰阴性杆菌中的MRSA 四 抗菌药物的耐药机理 产生灭活酶靶位改变摄入减少主动外运细菌缺乏自溶酶 对抗菌药物产生耐受性 妊娠期的生理特点 免疫功能降低 T淋巴细胞 自然杀伤细胞 中性粒 巨噬 特异性抗体等有所减少 黄体酮 甲胎蛋白 皮质激素等 潜在免疫抑制作用 水平上升 易感染 妊娠时期在常用剂量下 血药浓度较正常人低血浆蛋白减低 蛋白结合药物能力下降 游离血药浓度增高胎儿血浓度增高 可能影响胎儿雌激素水平高 胆汁在肝内郁积 经肝胆排泄的药物排出减慢 易发生肝脏损害 应避免肝毒性药 四 磺 肾血流量增加 经肾清除的药物消除加快 血浓度降低 剂量应略高于常用量 妊娠期患者抗菌药物的选用 FDA妊娠期用药分类 A类 在孕妇中进行的研究无危险性 B类 动物实验无危险性 但人类研究无足够资料 或动物中有毒性 人类研究无危险性 C类 动物实验有毒性 人类研究资料少 但药物的应用可能利大于弊 D类 已证实对人类的危险性 但药物的应用获益可能大 X类 人类中可致胎儿异常 危险性大于受益 抗菌药物在孕妇中的危险性分类 根据美国FDA分类 抗菌药物在乳汁中的浓度 抗菌药物对乳儿的潜在不良反应 新生儿的生理特点 肝脏及组织中酶系不足或缺乏细胞外液容积较大 药物排泄相对较慢 药物半衰期延长血浆蛋白与药物结合能力弱肾功能发育不全防御免疫功能差 单核 吞噬细胞系统发育尚不完全 白细胞吞噬能力差 淋巴结局限细菌的能力不强皮肤及皮下组织对化学性刺激的耐受性较差 抗菌药物在新生儿患者中的应用 药物的给药间期通常较成人或年长儿为长主要经肝脏代谢的抗菌药 如氯霉素 磺胺药 及经肾排泄的抗菌药 如氨基糖苷类 万古霉素 应尽量避免应用 必须采用时应进行血药浓度监测不可用氟喹诺酮类不宜肌注给药需按日龄而调整给药方案 细菌性脑膜炎的治疗原则 给予抗菌药物前必须进行脑脊液的涂片革兰染色检查 脑脊液培养以及血培养 有皮肤瘀斑者取局部瘀斑作涂片检查细菌 培养获阳性结果后做药敏试验 尽早开始抗菌药物的经验治疗 在获知细菌培养和药敏后根据经验治疗疗效和药敏试验结果调整用药 选用易透过血脑屏障的抗菌药物 宜选用杀菌剂 用最大治疗剂量静脉给药 细菌性脑膜炎的治疗原则 细菌性脑膜炎的疗程因病原菌不同而异 流行性脑脊髓膜炎的疗程一般为5 7天 肺炎链球菌脑膜炎在体温恢复正常后继续用药10 14天 革兰阴性杆菌脑膜炎疗程至少4周 继发于心内膜炎的链球菌属和肠球菌属脑膜炎疗程需4 6周 部分脑脓肿患者经积极抗菌治疗后 尚需手术引流 细菌耐药的形成 耐药基因 突变与转移 抗菌药物增加突变频率 耐药克隆的筛选 抗菌药物的选择压力 细菌耐药的控制 临床微生物实验室医院临床医师全社会 需要 共同努力 临床细菌室的建立 卫生部颁布的抗菌药物指导原则提出 除三甲医院外二甲或以下的医院也必须建立相应的实验室承担临床微生物检验任务 正确开展病原微生物的分离 鉴定和药敏试验 建立室内质量控制 目的 确立真正的病原菌提高经验用药的有效率提供目标用药依据或纠正