第08篇-Chapter3.药代动力学PKPD(DMPK).ppt

Chapter3 药代动力学PKPD DMPK 1991年前40 的受试化合物因为不适宜的药代性质 吸收不完全 代谢太快或广泛 分布不合理等 而终止 药物作用的三个重要相 给药剂量 剂型崩解药物溶出 产生药理药性的作用部位 药剂相 药代动力相 药效相 吸收 可供吸收药物 生物利用度 与蛋白结合药物 游离药物 代谢失活 代谢活化 失活产物 失活产物 转运形式 组织结合 排泄 治疗效果 刺激 引起不良反应的作用部位 毒副反应 刺激 药物的ADME 吸收 药物从给药部位进入循环系统的过程 f 100 f取决于药物理化性质 常用参数 生物利用度 bioavailability 制剂中药物被全身利用的程度 药物进入体内吸收后 进入体循环的药量和给药量的比值 评价相同剂型吸收程度和疗效的重要指标 与脂溶性和pKa相关 3 1结构与吸收 Absorption 被动扩散 大多数药物 logP主动转运 转运蛋白 高度化学特异性 如甲基多巴 氟尿嘧啶易化扩散 葡萄糖 B12 methotrexate内吞作用 脂肪 油滴 蛋白质 核酸 多糖 蛋白质可作药物特异性载体模孔扩散 100Da离子对转运 磺酸盐 季铵盐与内源性物质结合成中性离子对复合物 后被动扩散 消化道的吸收 口腔 亲脂性药物可舌下用药 于口腔粘膜吸收 直接进入血液循环胃 弱酸性药物水杨酸 游离酸小肠 大多数药物大肠和直肠 Digoxin 进入肝肠循环 促进胆汁分泌 解毒 口服可吸收的Lipinski类药5原则 RO5 口服药物 MW 500clogP 5Hdonors 5Hacceptors 1090 的药最多违背一项Extension 5 RotableBonds 106 PSA 140Eg PSA 120 被动扩散 PSA 60 70forCNS tocrossBBB 解离度的影响 Bronsted Lowry理论 产生H 酸 接受H 为碱药物大多为弱酸或弱碱性 在人体pH7 4环境中可部分解离 解离度由化合物的解离常数pKa和介质的pH决定非离子型的有机弱酸和有机碱易吸收 解离度小的药物易透过细胞膜被吸收 生理pH 弱酸性药物在胃液 pH 1 中解离度小 容易被吸收 如Aspirin pKa 3 5 在胃中99 呈分子型弱碱性药物在肠道 pH 7 8 中解离度小 如quinine pKa 8 4 在胃中几乎100 呈离子型 无法吸收 进入肠中吸收良好完全离子化的化合物如季铵盐 在胃肠道均不易吸收 不能进入神经系统 引入季铵可降低中枢副作用一般具有最适度解离度的药物 具有最佳的活性根据pKa和解离度 合理设计药物 3 2结构与分布 Distribution Ecothiopateiodide抑制胆碱酯酶 作用于中枢外 硫磷脂抑制中枢与外围的胆碱酯酶 季铵化合物难以穿过BBB 离子型化合物肠内吸收慢 肾脏较快 Butteryellow 强致癌偶氮 Methylorange 无致癌作用hardtopenetratecellmembrane 药物经吸收进入血液 通过血液和各组织间的屏障 转运至各组织 应使药物分布至靶器官 并停留必要的时间 影响因素 靶位的亲脂性和药物的亲脂性 药物解离度 与血清和组织成分的结合程度 肝脏的首过作用 亲脂性大和解离度小的易在CNS分布 3 3结构与消除 Excretion 1 药物经肾排出 尿 肾小球过滤 游离态药物 无特异性近端小管的主动分泌 和logP相关 弱酸性药物的主动分泌由特定蛋白运载 结构 远端小管的重吸收 不带电荷的药物 重回血液 取决于脂溶性 pKa和尿液pH 药物浓度差2 药物经胆汁排出 粪便 具有极性基团 较高的分子量 300Da R1 H CH3 n 1 5R3 COOH SO3H SO2NH2 3 4结构与代谢 Metabolism 药物在体内酶作用下 结构发生变化的过程 药物代谢 生物转化 PhaseI functionalizationreaction 在酶催化下 对药物分子通过氧化 还原 水解而引入或暴露出极性基团 生成羟基 羧基 氨基 巯基等PhaseII Conjugationreaction 在酶催化下 phaseI产物和体系内源性小分子 葡萄糖醛酸 硫酸 甘氨酸 谷胱甘肽等 经共价结合 形成极性大 易溶于水和易排出体外的轭合物 相关的酶氧化酶 脱氢酶 氧化烷烃类 芳香化合物 环氧化烯烃 卤代苯 N 氧化胺类 脱氢氧醚硫醚 细胞色素P450双功能氧化酶 氧化 还原 还原酶 加氢 脱氧 得电子 醛酮还原酶水解酶 酯 酰胺的水解其他 芳构化酶 酯酶 胆碱酯酶 脱羧酶 结合酶 3 4 1芳环和烯烃的氧化羟化 CYP450 符合芳环亲电取代反应的原理 给电子邻对位 吸电子间位 立体位阻较小的部位两个苯环相同只氧化一个 不同则氧化电子云丰富的芳环 与烯烃相同 致突变 diethylstilbestrol 亲电试剂 AflatoxinB1黄曲霉毒素 致肝癌 3 4 2饱和烃的羟基化 1 烷基末端碳 w氧化 次末端碳 w 1氧化 同时发生 ibuprofen 与sp2碳原子 C C C O 相邻的C 地西泮diazepam 替马西泮temazepam安眠 抗焦虑等 喷他左辛pentazocine阿片类镇痛药 鼠代谢产物 人代谢产物 动物种属有立体选择性差异 3 4 3胺的氧化 N脱烃 脱胺 Propranolol普萘洛尔non selectivebblockerTreathypertension anxietyandpanicBannedinOlympics Guanethidine胍乙啶 3 4 4含O化合物的氧化 phenacetin Paracetamol解热镇痛作用更强已完全代替phenacetin Codeine镇痛药 吗啡morphine 成瘾性的原因 醇和醛的氧化 生成相应的羰基化合物 醛 羧酸 CH3CH2OH CH3CHO CH3COOH乙醛大量积聚和体内大分子生成加成物 引起细胞毒性 肝脏毒性CH3OH HCOOH甲醇代谢速度比乙醇慢 体内滞留时间长 毒性大于乙醇 3 4 5含S化合物的氧化 脱烷基 6 methylmercaptopurine抗肿瘤药物 活性 脱硫 C S C O S氧化 亚砜 砜 thioridazine Mesoridazine 抗精神失常药理活性2X 3 4 6还原反应 C O的还原 C OH methadone Methadol活性代谢物 t1 2 19h 立体专一性还原成手性烃基 S 构型醛氧化成酸比还原成醇反应更容易 R NO2的还原 R NH2 羟胺 毒性大 致癌 细胞毒 胺 开环失活 Nitrofuanzone抗菌药 偶氮还原N N NH2 Sulfasalazine Sulfapyridine 5 aminosalicylicacid 协同作用 3 4 7水解反应 酯和酰胺 含OH NH2 COOH药物的前药 水解酶的选择性和特异性 酯酶 酰胺酶 aspirin 水杨酸 地芬诺酯Diphenoxylate止泻药 Diphenoxylicacid止泻5X 3 4 8PhaseIIBiotransformation PhaseI 氧化 还原 水解 极性基团PhaseII PhaseI的产物与内源性分子结合生成水溶性大 易排出体外的产物Conjugation 内源性分子 葡萄糖醛酸 硫酸 甘氨酸 谷胱甘肽等PhaseII共同特点 1 内源性物质活化2 与PhaseI代谢产物结合 转移酶催化 可被结合的基团 羟基 羧基 氨基 巯基 1 葡萄糖醛酸轭合 最普遍 葡萄糖醛酸活化型 UDP 葡醛酸转移酶 1位C背面进攻 UDP离去 O N S 葡醛酸苷化 轭合物MW 300 胆汁 肠 粪便若被肠中水解酶水解 PhaseI代谢物 吸收肝肠循环 蓄积中毒大部分轭合物水溶性增加 易排出体外 活性降低 例外 吗啡 6 葡醛酸苷镇痛活性45X 2 硫酸酯化轭合 哺乳类缺乏硫酸源 轭合反应 葡醛酸 单酯化RN OH RCONOH轭合物硫酸酯离去 C 毒性增加 eg 成人O 葡醛酸化 新生儿O 硫酸化猫II相代谢主要硫酸化 与甘氨酸 谷氨酰胺轭合 底物为酸性药物或代谢物 芳香酸主要与甘氨酸轭合 与谷胱甘肽Glutathione GSH轭合 强亲核试剂