跨膜运输与信号传递3

Modelfortheformationofaclathrin coatedpitandtheselectiveincorporationofintegralmembraneproteinsintoclathrin coatedvesicles 包被的组装 Theendocyticpathwayisdividedintotheearlyendosomesandlateendosomespathway Materialsintheearlyendosomesaresorted Integralmembraneproteinsareshippedbacktothemembrane Otherdissolvedmaterialsandboundligands Multivesicularbody MTmediatedtransport thelateendosomes Moleculesthatreachthelateendosomesaremovedtolysosomes 胞内体 endosome 及其分选作用 胞内体是动物细胞内由膜包围的细胞器 其作用是传输由胞吞作用新摄入的物质到溶酶体被降解 其膜上有ATP驱动的质子泵 使腔内pH降低 引起配体与受体分离 三 胞吐作用 exocytosis 包含大分子物质的小囊泡从细胞内部移至细胞表面 与质膜融合 将物质排出细胞之外 组成型的外排途径 constitutiveexocytosispathway 是指真核细胞从高尔基体反面管网区分泌的囊泡向质膜流动并与之融合的过程 是一个连续的分泌过程 用于质膜更新 膜脂 膜蛋白 胞外基质组分 营养或信号分子 defaultpathway 除某些有特殊标志的駐留蛋白和调节的分泌泡外 其余蛋白的转运途径 粗面内质网 高尔基体 分泌泡 细胞表面 调节型外排途径 regulatedexocytosispathway特化的分泌细胞 产生的分泌物有激素 粘液或消化酶等 储存 刺激 释放具有共同的分选机制 分选信号存在于蛋白本身 蛋白的分选主要由高尔基体TGN上的受体类蛋白来决定 膜流 动态过程对质膜更新和维持细胞的生存与生长是必要的 囊泡与靶膜的识别与融合 组成型和调节型胞吐途径 膜流 顺向运输 反向运输 囊泡与靶膜的识别与融合 N 乙基顺丁烯二酰亚胺 敏感蛋白 NSF连接蛋白 几个容易混淆的概念 细胞信号发放 cellsignaling 细胞释放信号分子 将信息传递给其它细胞 细胞通讯 cellcommunication 细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程 细胞识别 cellrecognition 细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用 引起细胞反应的现象 信号转导 signaltransduction 指外界信号 如光 电 化学分子 作用于细胞表面受体 引起胞内信使的浓度变化 进而导致细胞应答反应的一系列过程 第二节细胞通讯与信号传递 一 细胞通讯与细胞识别 一 细胞通讯 cellcommunication 一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应的反应 细胞间的通讯对于多细胞生物体的发生和组织的构建 协调细胞的功能 控制细胞的生长和分裂是必须的 1 胞间通信的主要类型 三种主要方式 细胞间隙连接 膜表面分子接触通讯 化学通讯 细胞间隙连接两个相邻的细胞以连接子 connexon 相联系 连接子中央为直径1 5nm的亲水性孔道 允许小分子物质如Ca2 cAMP通过 有助于相邻同型细胞对外界信号的协同反应 如可兴奋细胞的电耦联现象 电紧张突触 connexon 膜表面分子接触通讯 即细胞识别 cellrecognition 如 精子和卵子之间的识别 T与B淋巴细胞间的识别 化学通讯 细胞分泌一些化学物质 如激素 至细胞外 作为信号分子作用于靶细胞 调节其功能 可分为4类 内分泌 endocrine 内分泌激素随血液循环输至全身 作用于靶细胞 特点 低浓度10 8 10 12M 全身性 长时效 旁分泌 paracrine 信号分子通过扩散作用于邻近的细胞 包括 各类细胞因子 如表皮生长因子 气体信号分子 如 NO 突触信号发放 神经递质经突触作用于特定的靶细胞 自分泌 autocrine 信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞 常见于癌变细胞 旁分泌 内分泌 突触信号发放 自分泌 B Theformsofcellcommunication Differenttypesofchemicalsignalscanbereceivedbycells 1 a b c chemicalsignalsdependentcellcommunication includingchemicalsynapse 2 D contact dependentcellcommunication 3 ChemicalandelectroniccouplingbyGapjunction 二 细胞识别 cellrecognition 细胞识别 细胞通过其表面的受体与胞外信号物质分子 配体 选择性地相互作用的过程 其可引起胞内一系列生理生化变化 最终表现为细胞整体的生物学效应的过程 信号通路 signalingpathway 是指细胞接受外界信号 通过一整套特定的机制 将胞外信号转导为胞内信号 最终调节特定基因的表达 引起细胞应答反应的系列过程 细胞识别是通过各种不同的信号通路实现的 信号通路 Overviewofcellsignaling A Someofthebasiccharacteristicsofcellsignaling Cellmustrespondappropriatelytoexternalstimulitosurvive Cellsrespondtostimuliviacellsignaling 细胞信号通路 三 细胞的信号分子与受体 1 细胞信号分子 从化学结构来看细胞信号分子包括 短肽 蛋白质 气体分子 NO CO 以及氨基酸 核苷酸 脂类和胆固醇衍生物等 其共同特点是 特异性 只能与特定的受体结合 高效性 几个分子即可发生明显的生物学效应 这一特性有赖于细胞的信号逐级放大系统 可被灭活 完成信息传递后可被降解或修饰而失去活性 保证信息传递的完整性和细胞免于疲劳 种类 1 脂溶性信号分子 如甾类激素和甲状腺素 可直接穿膜进入靶细胞 与胞内受体结合形成激素 受体复合物 调节基因表达 2 水溶性信号分子 如神经递质 不能穿过靶细胞膜 只能经膜上的信号转换机制实现信号传递 所以这类信号分子又称为第一信使 primarymessenger 3 气体性信号分子 NO nitricoxide andCO carbonmonoxide 补充内容第一信使是指各种细胞外信息分子 又称细胞间信号分子即细胞因子 诸如内分泌激素 神经递质和神经肽 局部化学介导因子 神经生长因子 旁分泌激素如前列腺素 组胺与嗜伊红趋化因子等 气体信号分子 以及免疫细胞产生的抗体 补体与免疫细胞因子 这些生物活性分子由体内各种不同的细胞产生后 能够通过血液 淋巴液 各种体液及神经分泌等不同途径 作用到细胞膜表面或细胞内的特异受体 引起细胞内的特定反映 第二信使是指细胞外第一信使与其特异受体结合后 通过信息跨膜传递机制激活的受体 刺激膜内特定的效应酶或离子道 而在胞浆内产生的信使物质 这种胞内信息分子起到将胞外信息传导 放大 变为细胞内信息的作用 从分子学意义上讲 细胞内信息传递过程是以细胞内蛋白质磷酸化与脱磷酸化为基础 依次引起构型的变化和功能的改变 以实现信息的传递 主要有 cAMP cGMP IP3 DG Ca2 第三信使又称 结合蛋白 是指负责核内外信息传递的物质 为一类可与靶基因特异序列相结合的核蛋白 能调节基因的转录水平 发挥转录因子或转录调节因子的作用 这些蛋白质是在胞质内合成后进入胞核内 发挥信使作用 因而称这类核蛋白为 核内第三信使 以区别于位于胞质内的其他各类信使 图8 1细胞通信的作用 2 受体 receptor 能够识别和选择性结合某种配体 信号分子 的大分子物质 当与配体结合后 通过信号转导作用将细胞外信号转换为胞内化学和物理信号 多为糖蛋白 包括两个功能区域 配体结合区域 产生效应的区域受体的特征 特异性 饱和性 高度的亲和力 分为 细胞内受体 intracellularreceptor 介导亲脂性信号分子信息传递 细胞表面受体 cellsurfacereceptor 介导亲水性信号分子的信息传递 分为 离子通道型受体 G蛋白耦联型受体 酶耦联型受体 细胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性 而且与细胞的固有特征有关 有时相同的信号可产生不同的效应 如乙酰胆碱 Ach 可引起骨骼肌收缩 降低心肌收缩频率 引起唾腺细胞分泌 有时不同信号产生相同的效应 如肾上腺素 胰高血糖素激活各自的配体后 都能促进肝糖原降解而升高血糖 3 第二信使和分子开关 作为胞内信号传递的分子开关的蛋白质有两类 通过蛋白激酶 蛋白磷酸酯酶的磷酸化 去磷酸化使蛋白分子开启 关闭 由GTP结合蛋白组成 结合GTP GDP而活化 失活 蛋白激酶是一类磷酸转移酶 其作用是将ATP的 磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上 使蛋白质磷酸化 可分为5类 表5 1 蛋白激酶在信号转导中主要作用有两个方面 其一是通过磷酸化调节蛋白质的活性 磷酸化和去磷酸化是绝大多数信号通路组分可逆激活的共同机制 有些蛋白质在磷酸化后具有活性 有些则在去磷酸化后具有活性 其二是通过蛋白质的逐级磷酸化 使信号逐级放大 引起细胞反应 表5 1蛋白激酶的种类激酶磷酸基团受体蛋白丝氨酸 苏氨酸激酶丝氨酸 苏氨酸羟基蛋白酪氨酸激酶酪氨酸的酚羟基蛋白组 赖 精氨酸激酶咪唑环 胍基 氨基蛋白半胱氨酸激酶巯基蛋白天冬氨酸 谷氨酸激酶酰基 3 TwotypesofintracellularsignalingproteinsthatactasMolecularSwitches Phosphorylationanddephosphorylationviaproteinkinasesandphosphatases Therebystimulatingorinhibitingtheactivities GAPsinactivateG protein GEFsactivatesG protein GDIs guaninenucleotide dissociationinhibitors maintaintheG proteininactive 二 胞内受体介导的信号传导 细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白 细胞内受体与抑制性蛋白 如Hsp90 结合形成复合物 处于非活化状态 配体 如皮质醇 与受体结合 导致抑制性蛋白从复合物上解离下来 从而受体通过暴露它的DNA结合位点而被激活 这类受体一般都有三个结构域 1 位于C端的激素结合位点 2 位于中部富含Cys 具有锌指结构的DNA或Hsp90结合位点 3 位于N端的转录激活结构域 受体结合的DNA序列是受体依赖的转录增强子 锌指 zincfingre 一种常出现在DNA结合蛋白中的一种结构基元 是由一个含有大约30个氨基酸的环和一个与环上的4个Cys或2个Cys和2个His配位的Zn2 构成 形成的结构像手指状 一 甾类激素 甾类激素 是化学结构相似的亲脂性小分子 分子相对质量为300Da左右 可以通过简单扩散跨越质膜进入细胞内 与细胞质内各自的受体蛋白结合 形成激素 受体复合物 并能穿过核孔进入细胞核内 激素和受体的结合导致受体蛋白构象的改变 提高了受体与DNA的结合能力 激活的受体与特异的DNA序列结合 调节基因表达 受体与DNA结合序列是受体依赖的转录增强子 这种结合可增加某些相邻基因的转录水平 这类激素通常表现为影响细胞分化等长期的生物学效应 甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段 直接活化少数基因转录的初级反应阶段 发生迅速 初级反应的基因产物再活化其他基因 产生延迟的次级反应 对初级反应起放大作用 个别的亲脂性小分子 如前列腺素 其受体在细胞膜上 Intracellularreceptors Steroidhormonereceptors A 细胞内受体蛋白作用模型 B 几种胞内受体蛋白超家族成员 Figure15 13Earlyprimaryresponse A anddelayedsecondaryresponse B thatresultfromtheactivationofanintracellularreceptorprotein Theresponsetoasteroidhormoneisillustrated butthesameprinciplesapplyforallligandsthatactivatethisfamilyofreceptorproteins Someoftheprimary responseproteinsturnonsecondary responsegenes whereasothersturnofftheprimary responsegenes Theactualnumberofprimary andsecondary responsegenesisgreaterthanshown Asexpected drugsthatinhibitproteinsynthesissuppressthetranscriptionofsecondary responsegenesbutnotprimary responsegenes 甾类激素两步反应阶段 NO可快速扩散透过细胞膜 作用于邻近细胞 血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞 NO的生成由一氧化氮合酶 nitricoxidesynthase NOS 催化 以L精氨酸为底物 以NADPH作为电子供体 生成NO和L瓜氨酸 NO没有专门的储存及释放调节机制 靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关 二 NO NO的作用机理 乙酰胆碱 血管内皮 Ca2 浓度升高 一氧化氮合酶 NO 平滑肌细胞 鸟苷酸环化酶 cGMP 血管平滑肌细胞的Ca2 离子浓度下降 平滑肌舒张 血管扩张 血流通畅 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史 其作用机理是在体内转化为NO 可舒张血管 减轻心脏负荷和心肌的需氧量 TheactionofNitricoxideonbloodvessels Guanylatecyclase 图5 32鸟苷酸环化酶 图5 33NO的作用机制 RegulationofcontractilityofarterialsmoothmusclebyNOandcGMP 乙酰胆碱 O 1998年R Furchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖 RobertF Furchgott LouisJ Ignarro FeridMurad 三 膜表面受体介导的信号转导 膜表面受体主要有三类 离子通道型受体 ion channel linkedreceptor G蛋白耦联型受体 G protein linkedreceptor 酶耦联的受体 enzyme linkedreceptor 第一类存在于可兴奋细胞 后两类存在于大多数细胞 在信号转导的早期表现为激酶级联 kinasecascade 事件 即为一系列蛋白质的逐级磷酸化 籍此使信号逐级传送和放大 Cellsurfacereceptors 三种类型的细胞表面受体 特点 受体本身为离子通道 即配体门通道 ligand gatedchannel 四次 六次跨膜蛋白跨膜信号转导无需中间步骤主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递 其信号分子为神经递质 有选择性 配体的特异性选择和运输离子的选择性主要存在于神经 肌肉等可兴奋细胞 分为 阳离子通道 如乙酰胆碱 谷氨酸和五羟色胺的受体 阴离子通道 如甘氨酸和 氨基丁酸的受体 一 离子通道型受体 A MediatedbytheIon LinkedReceptorswhichconvertchemicalsignalsintoelect