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肿瘤基础知识 治疗成功判断指标患者存活时间疾病进展时间患者自觉症状治疗有效指标生存时间治疗结果 治愈或缓解客观反应指标 肿瘤大小 实验室指标的改变主观反应指标 生活质量QoL 肿瘤治疗的疗效评估 疗效评价概念 近期疗效观察指标 缓解率RR 总缓解率ORR完全缓解 CR 患者经相隔4周以上的两次检查病灶均消退部分缓解 PR 患者所有可检测肿瘤 最大的两条垂直径应减少50 以上 并至少持续28天以上 不应有新的病灶出现 不应有任何病灶的增大疾病稳定 SD 肿瘤体积无变化 或增大不超过25 或缩小不大于50 不应有新的病灶出现疾病进展 PD 至少有一处病灶体积增加超过25 以上 或者出现新的病灶总缓解率 CR PR 疾病控制 CR PR SD 临床获益 CR PR SD 疗效评估 疗效确认肿瘤评价频率 每2周期 6 8周 在首次评价CR PR者至少4周后复核SD者治疗后6 8周至少有1次SD的评价缓解期 从首次评价CR PR到首次复发或进展的时间稳定期 从治疗开始到进展的时间 远期疗效观察指标 总生存期OS OverallSurvival从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间无病生存DFS DiseaseFreeSurvival随机选择某个时间直到肿瘤复发或因各种原因出现死亡无进展生存PFS ProgressionFreeSurvival从随机化开始至疾病复发或由于各种原因导致患者死亡的时间疾病进展时间TTP TimeToProgression从随机化开始至出现疾病进展的时间 依据方案不同而有不同定义 英文名词缩写 CR completeresponse PR partialresponse SD stablediseasePD progressivedisease DC diseasecontrol 功能状况评估 化疗药物分类 按细胞周期分 顺铂氟尿嘧啶鬼臼甙类蒽环类甲基苄卡铂吉西他滨长春碱类丝裂霉素C羟基脲奥沙利铂阿糖胞苷紫杉类环磷酰胺甲氨喋呤喜树碱类异环磷酰胺6 巯基嘌呤 烷化剂铂类 抗代谢类 植物碱类 抗肿瘤抗生素 杂类 化疗药物分类 按来源和药理学分 抗肿瘤药物的分类 按细胞周期分 细胞周期特异性药 细胞周期非特异性药 按来源和药理学分 烷化剂 抗肿瘤抗生素 抗代谢药 植物碱类 其它 铂类 激素等 对生物大分子的作用靶点分 抗肿瘤药物的分类 作用机制 确定治疗目标根治性化疗还是姑息性化疗 术后化疗 辅助化疗 还是术前化疗 新辅助化疗 等 了解类型及分期根据各项检查结果进行临床分期 针对不同类型 不同分期肿瘤的临床及生物学特点和发展趋势 制定具体的化疗方案 了解患者的既往治疗肿瘤化疗的个体化尽可能采用联合化疗在病人身体允许的前提下尽可能采用联合化疗以提高疗效 延缓耐药性 减少药物毒性的重叠 制定化疗方案的原则 化疗的适应症 术前或放疗前化疗能提高治愈率的肿瘤需要术后辅助化疗提高愈率的肿瘤已无手术和放疗指征的晚期肿瘤或术后 放疗后复发转移者的姑息性化疗采用特殊给药途径局部化疗的肿瘤肿瘤引起的上腔静脉压迫 呼吸道压迫 颅内压增高者 需要急症化疗减轻症状 化疗禁忌征 一般情况很差 KPS评分 50分 或有衰竭 高热 严重恶液质状态者 肝 肾 肺和心血管功能等重要脏器功能严重障碍者 白细胞低于3 5 109 L或血小板低于80 109 L者或严重贫血未被纠正者 停药指征 血象下降 白细胞低至3 5 109 L或血小板低至8 109 L 呕吐频繁影响电解质平衡 腹泻超过5次 日或有血性腹泻 发热超过38 以上 除外由肿瘤引起的发热 出现重要脏器的毒性 如心肌损害 药物性格肝炎 肾炎或膀胱炎 消化道出血 穿孔 化学性肺炎或肺纤维化 化疗的禁忌症 抗肿瘤药物的毒副反应及防治 抗肿瘤药物的毒副反应原理 缺乏选择性作用必须从治疗获益和可能毒性来权衡用药的得失处理抗肿瘤药物的毒性反应很重要 正常快速增殖的细胞 造血干细胞 上皮细胞 肿瘤细胞 杀灭分裂期细胞 注 全身用药的毒性高于局部给药 一般表现为 动脉 静脉 肌注 腹腔 口腔 胸腔 毒副反应发生有关的因素 毒副反应的分类 化疗毒副反应的分类 局部反应用药部位其他器官全身反应过敏性反应发热造血系统反应胃肠道反应粘膜反应腹泻和便秘 用药部位 抗肿瘤药物的主要局部反应为抗肿瘤药物的局部渗漏主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎 与一部分抗肿瘤药物的组织刺激性有关 根据静脉炎的临床表现可分为三类 红热型 沿静脉血管走向区域发热 肿胀及疼痛 栓塞型 沿静脉走向处变硬 呈条索状硬结 外观皮肤有色素沉着 血流不畅伴疼痛 坏死型 沿静脉穿刺部位疼痛加剧 皮肤发黑坏死 甚至深达肌层 立即停止注射 制动并保留注射针头 尽量回抽残留药物 可在渗漏部位皮下多点注射止痛药物 相应解毒剂 避免局部按压 注入皮质激素 并拔掉针头 据所用抗癌药物进行冷敷或热敷 密切观察及随访 出现溃疡时应考虑手术治疗 疼痛剧烈者可用2 利多卡因局封 可反复多次直至疼痛消失 抬高患肢 物理治疗 中医药治疗 功能锻炼 化疗药物外渗后的处理步骤 用药前仔细观察注射部位的组织完整性及其状态 注药前先向血管内注入5 10ml生理盐水 以确保静脉血管通畅 应选择前臂最容易穿刺的大静脉 切勿靠近肌腱 韧带和关节 避免在有皮下血管或淋巴管部位穿刺及24小时内被穿刺过的静脉穿刺点远端避免再次穿刺化疗 注射药物时应注意观察注射部位有无红斑 水肿或疼痛 化疗外渗漏和化学性静脉炎预防措施 常用化疗药物中 属强刺激性的药物有ADM MMC VDS等 刺激明显的药物有 DTIC Vp 16等 不少抗肿瘤药物引起化学性静脉炎 如ADM DTIC VDS NVB 5 FU 静脉炎的处理防胜于治 药物应有一定稀释浓度 滴注时应调节好滴速 选择好静脉及深静脉置管均有意义 局部热敷有助于减轻症状和恢复 皮肤及附属器 抗肿瘤药物可引起皮肤光敏感性增高 色素过度沉着 角化过度 皮疹 脱发 药物引起的脱发抗肿瘤药物治疗后会出现一过性的脱发 以头部最为常见 是接受抗肿瘤药物治疗时常见的副作用 发生率仅次于恶心 呕吐 脱发最早见于治疗后1 2周 2个月后达到高峰 停止1 2个月开始再生 脱发主要引起精神负担 引起脱发药物主要有 CTX ADM VP 16 泰素类等 预防措施应用性质和缓的以蛋白质为主的洗发剂 避免刺激性强的洗发用品 避免使用电吹风 卷发器 发胶 染发及过分梳头 治疗前应用止血带 冰帽等物理手段防止脱发 接受化疗后口腔炎的发生率约为40 早期表现为轻度红斑和水肿 严重的口腔炎可引起溃疡 感染和出血 并且由于疼痛而影响进食 多在化疗后5 14天出现 持续7 10天可愈合 预防措施向患者介绍有关口腔卫生及护理的常识 每天观察患者口腔内感觉及味觉有无变化 保持口腔卫生 用软牙刷刷牙 选用非刺激性洁牙剂 进食后30分钟用复方硼酸溶液 3 碳酸氢钠或3 双氧水含漱 忌烟酒 避免食用过热 过凉 辛辣 粗糙的刺激性食物 化疗后口腔炎 用0 2 的洗必泰或地塞米松10mg 庆大霉素16万U的生理盐水进食前含漱 每次10 15ml 在口内保留0 5 1分钟 每天2 3次 可减轻吞咽或咀嚼时的疼痛 降低感染发生的机会 有利于粘膜上皮的修复 若疑有霉菌感染则应予5 碳酸氢钠或制霉菌素漱口 若疑有厌氧菌感染可用3 双氧水含漱 进食对口腔粘膜刺激性低 胃肠道易于消化吸收并富含维生素 高蛋白的流质饮食 以促进促进粘膜组织增生 加速溃疡愈合 口腔溃疡出血严重者可用G CSF或GM CSF口含及锡类散等外敷治疗 口腔炎护理措施 2 2过敏性反应 过敏反应分局部和全身两种 局部变态反应为沿静脉出现的风团 荨麻疹或红斑 ADM EPI等给药时较常见 如静脉使用氢考或生理盐水后消退仍可继续使用 但应慢速 用药后15分钟内出现的症状或体征应视为全身过敏性反应 可表现为颜面发红 荨麻疹 低血压 紫绀等 患者可自诉有瘙痒 胸闷 言语困难 恶心 失听 眩晕 寒战 腹痛 排便感及焦虑 需立即停止输液并作相应处理 抗肿瘤药物全身过敏性反应的讨论均自左旋门冬酰胺酶始 目前临床上紫杉醇是引起过敏反应的重要药物 具有一型过敏反应的特点 对于过敏反应发生率较高 程度较严重的化疗药物需要预防性抗过敏治疗 如 紫杉类 博莱霉素 L 门冬酰胺酶 无论剂量大小 滴注时间长短 均必须行抗过敏预处理 局部荨麻疹并非停药指征 但需要严密观察或治疗好转后继续用药 如有全身过敏表现 应立即停药 联合应用H1 2 受体拮抗剂 并根据病情变化适当应用糖皮质激素 升压药或支气管扩张药 常规使用预防性治疗 具体方案为 地塞米松或强的松 扑尔敏 雷尼替丁用药前1天开始 过敏反应处理原则 常见引起过敏反应的抗肿瘤药物 2 2发热 发热伴WBC减少及感染为药物毒性的早期表现 也可是药物急性全身反应的一部分 与白细胞减少无关 引起发热的药物有 BLM ADM MTX HD DTIC等 博来霉素BLM最易引起高热 常伴寒颤 一般在用药后2 4小时出现 通常为自限性毒性 偶有死亡 淋巴瘤病人更为敏感 应观察体温 血压及时补液 退热和应用激素 化疗药物引起的消化道反应 胃肠道反应常较骨髓抑制出现早 可分为食欲不振 出现于化疗后1 2天 无需特殊处理 孕酮类药物有助 恶心和呕吐 为抗肿瘤药物最常见的毒性反应 分类 化疗引起的呕吐一般分三种 急性呕吐是指化疗应用后24小时内所发生的呕吐 化疗应用24小时后直至5 7天所发生的呕吐称为延迟性呕吐 预期性呕吐似于条件反射 是指患者在前次化疗引起明显急性呕吐之后 尔后在化疗前所发生的呕吐 化疗药物 胃肠道嗜铬细胞 与5 HT3受体结合 5 羟色胺 5 HT 呕吐信号通过迷走神经 呕吐中枢 孤束核 小细胞性网状结构 内脏躯体运动核 破坏 恶心呕吐 恐惧 焦虑等情绪 血小板 摄取 胃肠道 延髓化学感受体激发区 CTZ 5 HT3受体 化疗引起恶心呕吐的机制 直接刺激 呕吐发生机制 不同药物致吐性很大不同 分五组 第1组发生频率小于10 如BLM VDS NVB MTX90 如CTX 1500mg m2 DDP 50mg m2等 还有年龄 性别 精神因素 化疗前进食等因素与恶心呕吐发生有关 另有与化疗无关的恶心和呕吐如药物 阿片类止痛药等 有关疾病 脑转移 消化道梗阻等 其它原因 胃炎 感染 放疗等 常用止吐药物分类及作用机理 急性呕吐在化疗或呕吐之前予以预防性应用传统止吐药物 胃复安 或5 HT3受体拮抗剂与地塞米松配合 迟发性呕吐尚缺少有效的防治方法 多在发生后予以治疗 5 HT3受体拮抗剂 枢复宁 格兰西隆等 胃复安 氯丙嗪 激素如地塞米松 甲强龙等 预期性呕吐常规止吐药物无效 可选用抗焦虑或抗抑郁药 化疗引起呕吐的处理原则 腹泻和便秘 引起腹泻的化疗药以5 Fu类最多见 腹泻次数一日超过5次以上或有血性腹泻应停用化疗药 对于白细胞低下者 感染性腹泻可致严重后果 目前以CPT 11引起的腹泻最严重 引起便秘的药物主要为长春碱类如VDS NVB 对伴有5 HT3受体拮抗剂或吗啡类止痛药物 便秘更为严重 可用果导 番泻叶等治疗 每日超过5次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要及时对症治疗 轻者停止化疗或应用止泻药即可停止 腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量 维持水及电解质平衡 尤其要防止低钾的发生 大便培养阳性者应予抗感染治疗 主要是针对大肠杆菌感染 对于由5 Fu CPT 11导致的腹泻可能会引起严重的并发症 应积极治疗 其它化疗药物引起的腹泻大多会自行缓解 化疗药物引起腹泻的治疗原则 原因 临床最常见引起便秘的药物是长春碱类和止吐药物尤其是5 HT3受体拮抗剂 其他因素包括 肿瘤肠道内 外梗阻 饮食因素 长期卧床等 防治便秘的措施多食富含纤维性食物 有助于软化粪便 进行适当的运动 有助于胃肠道蠕动 适当补充液体 防止呕吐和腹泻所导致的脱水 对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或 和合并应用5 HT3受体拮抗剂 可预防性应用粪便软化剂或缓泻剂 如酚酞 番泻叶 开塞露等 化疗后便秘 造血系统反应 抗肿瘤药物引起不同程度的骨髓抑制 最初表现为白细胞的减少 其次是血小板减少 严重时血红蛋白也降低 抑制程度与个体骨髓贮备能力不同药物对骨髓抑制的快慢 持续时间及各系抑制程度并不相同 过去白细胞受抑为许多抗肿瘤药的剂量限制毒性 目前造血因子应用已解决此问题 白细胞尤其是中性粒细胞下降的程度与所用抗肿瘤药物的种类 剂量 用法 患者的一般状态以及以往接受治疗的情况等许多因素有关 中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感染的危险性呈正相关 最常引起感染的病原菌多为革兰氏阴性菌 感染的部位主要为消化道和呼吸道 中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因 是肿瘤化疗的主要剂量限制性毒性 化疗后白细胞减少症 注意口腔 会阴及皮肤清洁卫生 保持室内空气新鲜 经常通风 室温 湿度适宜 避免去公共场所以减少感染机会 如果必须外出最好戴口罩 严格按医嘱服用升白血球药物 定期复查血常规 不宜食用生 冷及有刺激性的食物 一般护理 当患者的WBC在4 0 2 0 109 L时 化疗后白细胞减少症的护理 简易隔离 入住简易的层流床并更换床罩 消毒床单位 每日对房间进行紫外线消毒2 4次 每次30min 室内用具用0 05 肝炎灵消毒液擦洗一遍 进入房间接触患者前用肝炎灵消毒液泡手3 5min 宜食用洁净 易于消化的半流质或流质 层流室隔离 隔离房间洁净度为100级无菌层流房间 入住时需全身擦洗 换上消毒衣服 按层流要求进行隔离 常规应用抗菌素 最好两种或以上联合应用 对于疑有感染者进行血等分泌物培养 当WBC 0 5 109 L或ANC 0 5 109 L时 保护性隔离措施 化疗后白细胞减少症的护理 皮肤护理 严格无菌操作技术 进入隔离房间前用消毒液洗手 注意清洁腋窝 腹股沟 会阴部 臀部 乳房下方等容易出现皮肤损伤感染部位 大便后用1 5000高锰酸钾坐浴 以预防肛周感染 保留锁骨下或颈静脉插管时 插管处每周消毒换药3次并等换药处干燥后再盖上敷料 饭后用0 03 呋喃西林和3 碳酸氢钠交替漱口 用软毛牙刷刷牙 一旦出现口腔溃疡改用棉签沾生理盐水擦拭牙齿 并在溃疡处涂抹消炎膏每日3 5次 口腔护理 可指导患者进行咳嗽 深呼吸练习 严禁有感染性疾病的医护人员或家属进入隔离房间 上呼吸道护理 嘱咐患者多饮水 保持患者每日尿量在2000 3000ml 注意观察患者尿液颜色的变化 泌尿道护理 化疗后白细胞减少症的护理 导致白细胞减少的抗肿瘤药物大多会同时引起血小板降低 以血小板减少为剂量限制性毒性的药物主要有卡铂 健择 亚硝脲类等 丝裂霉素反复应用时常可至慢性血小板减少 原因 血小板减少主要是防止出血 应用造血生长因子和输注血小板 某些细胞因子IL 3 IL 6 IL 11 TPO具有升高血小板的作用 其中IL 11和TPO已进入临床应用 可使化疗后血小板减少的时间显著缩短 我们认为在血小板低于40 60 109 L并有可能继续下降时 可考虑使用IL 11或TPO 低于20 40 109 L并有出血倾向时除了IL 11和TPO还应输注血小板 治疗原则 化疗后血小板减少 穿柔软 棉质内衣裤 忌用刺激性强的肥皂洗澡 男性病人剃须最好使用电动剃须刀 避免皮肤伤口 刷牙时用软质毛刷 避免牙龈出血 避免进食粗糙 坚硬的食物 注意查看皮肤有无瘀点 瘀斑 出现的部位 时间 有无消化道及呼吸道出血的情况 能口服的药物尽量不要注射 如必须进行注射 常用棉球按压针眼直至出血停止 特别是当血小板 1 0 109 L时 输液结束拔针后一定要压迫血管2 4min 用石蜡油涂局部以防口 鼻粘膜干裂引起出血 化疗后血小板减少的预防和护理 心脏毒性 以蒽环类最受重视 其中以ADM最重要 ADM累积剂量一般应 550mg m2 高龄 原有心脏病 纵隔曾放疗或用过大剂量CTX均可使心肌对ADM耐受降低 控制累积量是预防心毒性的有效措施 常用蒽环类药物的推荐累积量 肝毒性 抗肿瘤药物可引起 肝细胞功能不全和化学性肝炎 静脉闭塞性疾病 慢性肝纤维化 化疗患者有肝功不全者慎用或减量用化疗药 尤其有肝损害药物 用药前对患者身体状况进行全面评估 严格掌握药物应用量 BLM MMC等肺毒性发生率高的药物避免联合使用或与放疗同时应用一旦发生肺毒性应立即停药 应用大剂量皮质类固醇激素 逐渐减量并维持足够长时间 配合有效抗生素预防可能发生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治疗 化疗药物肺毒性的防治措施 泌尿系统毒性 出血性膀胱炎 CTX IFO可引起无菌性化学性膀胱炎 用量大时应足量补液 并用保护剂美司钠预防 发生膀胱炎时应停药 肾毒性 大多引起肾脏功能障碍的细胞毒药物损害肾小管而非肾小球 常见的药物有 IL 2 DDP MMC IF0 DTIC等 其中DDP的肾毒性最为突出 应用DDP时 应监测肾功能 充分水化 减少每次用药量 不宜同时合并用氨基甙类抗生素 另外新研究的保护剂氯磷汀可减少其肾毒性 化疗药物的肾脏毒性 肾毒性多发生于用药后7 12天 一个月左右恢复 少数不可逆 临床上多在复查肾功能时发现BUN Cr升高 GFR下降 预防化疗前评估患者的肾功能 使用DDP等肾毒性强的药物时 要求应用前 后6小时内尿量保持在150 200ml h 在后的2 3天内维持尿量100ml h以上 如胸 腹腔用药水化需要5 7天 使用MTX前一天水化 碱化尿液 pH 7 4 至化疗结束后3天 最好同时监测血药浓度 对于肿瘤负荷较大 化疗敏感的肿瘤进行大剂量化疗时 应同时合用促进尿酸排泄的药物 一旦发现肾功能异常 建议使用利尿剂的同时合用肾血管扩张剂 抗氧化剂 碱性药物 保持尿液呈碱性且每日尿量应大于3000ml 肾毒性 神经毒性 化疗药引起外周和中枢神经毒性 常见的药物有 长春碱类 草酸铂 泰素类 DDP MTX 5 FU等 大多数药物毒性为剂量依赖性 通常停药后可恢复 VCR神经毒性较大 目前临床上常用其衍生物VDS NVB DDP可引起高频性耳聋和耳鸣 草酸铂遇冷可加重毒性并有喉反应异常 大剂量5 FU可引起小脑共济失调 鞘内注射MTX可引起化学性蛛网膜炎和脑病 化疗药物的神经毒性 远期反应 包括生长迟缓 不育 肝纤维化 神经损害和第二原发肿瘤 由于肿瘤治疗进展 许多肿瘤病人长期生存 远期反应越来越受重视 主要介绍如下 性腺 尤其对儿童和青年病人要谨慎 要明确交代可能引起的不育 生长迟缓 致畸可能 早衰等远期反应 第二原发肿瘤 随着新辅助治疗 术后化疗和姑息化疗广泛应用 对淋巴瘤 骨髓瘤 卵巢癌 乳癌 肺癌等生存期较长的病人发生率较高 多为白血病和某些实体瘤 高峰见于3 9年 疗效评估 标的病变 所有追踪的肿瘤 需测量并必须归纳分类在 CR 肿瘤完全消失 在四星期内不变 PR 单一或数个最长直径总数减少 30 并维持四星期之久 SD 肿瘤有缩小 但没到PR程度 肿瘤长大 还没到PD程度 PD 单一或数个肿瘤最长直径总数增加 20 或有新的肿瘤出现 非标的病变肿瘤可