绝经后骨质疏松症.ppt

绝经后骨质疏松症 骨质疏松定义 全身性骨量减少骨微结构退行性破坏骨脆性增加 骨强度降低骨折危险性加大 骨质疏松症的分类和分型 第一类原发性I型 绝经后骨质疏松症 PMOP II型 老年性骨质疏松症 SOP 第二类继发性继发于多种疾病或服用某些药物第三类特发性青少年特发性骨质疏松妊娠和哺乳期骨质疏松 骨质疏松症 OP 患病率 OP是世界常见病之一 在多发病中已居第七位 全世界患病人数超过2亿 人口越老龄化 OP发病率越高 美国绝经后白人妇女54 低骨量 30 已患骨质疏松 每年约130万人因OP而骨折 其中椎骨 髋部及腕部骨分别占54万 25万及24万以上 医疗开支超过百亿美元 在英国患病率占6 50岁人群股骨颈OP 男性5 8 女性22 5 欧洲海德堡研究中心调查腰椎变形率 50 82岁居民中为16 4 1998年欧洲骨质疏松协会报告 欧洲女性一生中发生骨松性骨折的危险性为30 40 男性为10 15 欧洲女性髋部骨松性骨折的年发生率相当于乳腺癌 子宫内膜癌及卵巢癌三种常见病的总合 男性髋部骨折发生率相当于前列腺癌 骨质疏松患病率 日本OP患病率占人口的7 2 女性是男性的3 4倍 80岁以上妇女患病率高达83 9 中国骨质疏松约占大陆总人口的7 总人数约8700万 中国北京50岁以上妇女脊柱骨折患病率为15 我国有一亿以上 50岁的妇女 依此估算 至少应有150万例脊椎骨折女性患者 昆明市50岁以上妇女脊柱变形 骨折 率为18 4 集中在70岁以上 总体上50岁以上妇女中约20 25 有一次或一次以上的椎体骨折 总的估计是 50 70岁期间骨质疏松的发病率约占1 3以上 80 90岁约占2 3或更多 90岁以上超高龄者骨质疏松几不可避免 昆明女性骨质疏松患病率 DXA 2 5SD 年龄L2 4neckwards三角trock 50岁36 58 17 83 47 13 18 47 60岁51 58 30 43 66 30 29 35 绝经后妇女骨质疏松症的危险因素 1 高加索或亚洲人种2 体形瘦小 苗条3 过早绝经 卵巢早衰 卵巢切除4 低钙饮食5 久坐 静坐的生活方式 缺少日照 6 峰值骨量 PBM 低 生长发育期积累的骨峰值低 7 不良嗜好 酗酒 吸烟 茶 咖啡过多 8 骨质疏松家族史9 其他 疾病 药物 糖皮质激素是继发骨质疏松的首要原因 女性雌激素 estrogen 种类 雌激素种类活性比较 雌二醇 E2 卵巢分泌95 100 其余由雌酮 睾酮转化雌酮 E1 卵巢分泌30 雄烯二酮转化E2肝内转化雌三醇 E3 E2 E3的代谢产物10 昆明成年女性E2及BMD增龄变化 年龄E2pg ml X S L2 4BMDg cm2 X S A20 29y161 54 65 50 1 151 0 109 B30 39y122 26 44 181 133 0 113C40 49y69 87 35 91 1 107 0 141D50 59y9 87 8 40 0 962 0 150 E60 69y7 07 3 30 0 870 0 160 F70 79y8 97 4 77 0 817 0 171 G 80y6 13 2 65 0 782 0 150 女性40岁后E2 及50岁后骨密度 均非常显著 高峰期一致 本院内分泌研究室资料 雌激素对骨代谢的调节作用 参与骨骼的分化 发育和成熟 青春后期促进骨骺愈合 维持成年骨骼的代谢 成 破骨偶联 平衡和骨量稳定 雌激素影响骨代谢的作用机制 雌激素影响骨代谢的作用机制 与成骨细胞 OB 受体结合 促进OB增殖和分泌骨基质 与破骨细胞 OC 受体结合 直接抑制OC的骨吸收活性 影响骨代谢的局部因子 抑制IL 1 6 PGE等破骨因子 促进胰岛素样生长因子 IGF 1 转移生长因子 TGF 1 等成骨因子的产生 有利于维持骨量 抑制甲状旁腺激素 PTH 分泌和降低骨对PTH的敏感性 减少骨吸收 促进降钙素 CT 合成 刺激肾内1a 羟化酶活性 活性维生素 D生成 促进肠钙吸收 使尿钙排泄 血钙 图2两性PTH及BGP变化比较 昆医附二院内分泌研究室资料 绝经后性激素变化 绝经 卵细胞耗竭 卵巢功能衰竭E2下降90 95 E1下降50 E1 E2比例升高T下降20 A androsterone 下降50 P由卵巢产生的孕激素全部消失 雌激素缺乏对骨代谢的影响 任何年龄的女性一旦绝经 体内雌激素水平急剧下降 骨丢失呈对数增加 绝经后5年内骨丢失最快 丢失率平均2 年 本院2 02 是绝前的5 6倍 松质骨丢失 皮质骨 故椎体的BMD下降更显著 绝经后E2急剧 对PTH的抑制减弱 继发甲旁亢 破骨细胞活性增强 破骨活动占优势 骨吸收 骨形成 E2 使降钙素分泌 导致骨吸收 E2 1a 羟化酶活性 活性维生素D生成 血钙降低 刺激PTH 和骨钙释放 后果 低骨量 骨质疏松 骨折 绝经后骨质疏松的临床表现 早期或骨折之前症状不明显 出现症状往往已较严重或发生了骨折 1 骨痛 慢性腰背痛 足跟痛 关节痛 有新鲜骨折时 发生急性剧痛 2 驼背或身高变矮 提示多次 多个椎体有压缩骨折 3 局部压痛或扣击痛 4 骨折 好发部位 前臂 脊柱及髋部 发病率随年龄增加而升高 椎骨骨折往往与暴力关系不甚密切 髋部骨折一般与暴力 跌交有关 其后果最为严重 15 20 一年内死亡 50 残废 5 其他 疲乏无力 虚弱 肌肉痉挛等 骨质疏松症的诊断检查 1 1 病史采集 症状 体征 危险因素评估 2 X线检查 X线平片 四肢及 或脊柱正侧位 对低骨量或早期骨质疏松不敏感 主要用于诊断骨折 进一步可做CT或MRI 3 骨密度测量 双能X线骨密度仪 DEXA 敏感可靠 准确测量BMD 早期发现低骨量和骨质疏松 WHO统一的诊断标准 即与同种族 同性别正常年轻人PBM比较 得出T值 正常 T score 1或 1SD 低骨量 T值在 1 2 5之间骨质疏松 T值 2 5 合并骨折者为严重骨质疏松 BMD测定具有预报骨折风险的价值 BMD每低一个标准差 骨折的风险增加2 5倍 1SD约相当于10 12 的BMD差异 骨质疏松症的诊断检查 2 其他骨密度测定法 定量超声 提供跟骨 胫骨 膑骨 手指等BMD及骨强度参数 定量CT QCT 可多部位分别测骨小梁和皮质骨密度 主要用于脊柱 4 鉴别诊断 确诊骨质疏松后 查找有无导致骨质疏松的继发性因素 骨质疏松症的诊断检查 3 骨代谢生化标志物 1 常用生化指标 血钙 血磷 血镁 24小时尿钙 尿磷 2 骨转换生化指标 骨形成骨吸收血清骨硷性磷酸酶 BALP 血清抗酒石酸酸性磷酸酶 TRAP 血清骨钙素 BGP 尿吡啶啉尿I型前胶原羧基端前肽 PICP 尿I型胶原交联羧基末端肽 ICTP 尿羟脯氨酸尿钙 肌酐比值绝经后骨转换指标升高 老年人降低 绝经后骨质疏松症的防治 原发性骨质疏松症防治 抓两个主要环节 第一提高峰值骨量第二降低骨丢失率提高骨峰值需要从生命早期开始 在骨代谢正平衡时期 力争获得最高骨量 充足的营养和运动是骨骼成长的两大要素 运动是骨重建的原动力 运动全面改善骨密度 骨矿化 骨结构及骨的生物力学强度 科学的生活方式和良好的生活 饮食习惯任何时候对骨代谢都有良好促进作用 降低失骨率和预防骨折是PMOP及老年OP防治的主要目标 绝经后进行体育锻炼仍可减少骨丢失 提高骨密度和骨强度 减少跌跤就可减少骨折的发生 如何锻炼依个体情况而定 骨质疏松的防治药物 骨吸收抑制剂骨形成刺激剂钙剂氟雌激素PTHSERMs雄激素及合成类固醇降钙素维生素D及其衍生物双瞵酸盐生长激素中药 骨质疏松症的药物治疗 1 钙剂 钙剂是骨质疏松防治中最基本的用药 钙的作用 骨矿原料 提高血钙 反馈抑制PTH 减少破骨 降低骨高转换和失骨率 对高转换代谢起 镇静 作用 补钙的非骨骼效应 荟萃分析经典的临床试验 补钙对绝经后骨质疏松有效 对低钙摄入者更有效 与维生素D及体育锻炼结合补钙的疗效提高 钙剂有效降低妇女椎体及非椎骨骨折发生率 骨质疏松症的药物治疗 2 补钙可从围绝经期开始 绝经早期更需要 每日应摄入元素钙1000 1200mg 国人膳食仅能提供需要量的40 388 8mg d 不足部分需要钙剂补充 钙摄入超过阈值与骨钙的存留不相关 而且不安全 中国人最大可耐受量为2000mg 日 钙剂的选择 碳酸钙制剂元素钙含量及性 价比高 钙剂服用方法及注意事项 每日剂量以元素钙计算 分服吸收率提高 3 不与硷性食物或牛奶同服 4 睡前服一次提升夜间血钙 抑制PTH 减少骨丢失 5 胃切除或胃酸缺乏者不宜用无机钙 6 肾病 肾功不良或高龄老人补给活VD 注意监测血 尿钙 骨质疏松的药物治疗 3 2 维生素D 维生素D和钙是骨质疏松防治的基础用药 vitD主要促进肠钙主动吸收 3 4的肠钙吸收有赖vitD 绝经后和老年人1a 羟化酶活性降低 活性VD生成减少 直接补充活性VD 替代了体内羟化 在上述人群中可提高疗效 活性VD还有一定肌肉协调功能 活性VD尤适用于高龄或肾功能不良者 VD剂量 VD3一般400 600iu 日 1a OH D3首量0 5ug 日 1 25 OH 2D3 罗盖全 0 25 0 5ug 日 绝经后骨质疏松症的药物治疗 4 3 雌激素补充疗法 HRT 补充外源性雌激素可全面改善绝经后性激素不足的多系统症状 可使骨吸收与骨形成失衡恢复近绝经前水平 美国 欧洲应用HRT已有半个多世纪 以前主张如无不良反应可长期应用 2002年 美国WHI临床大样本RCT研究中期报告公布 应用CEE0 625mg ConjugatedEquineEstrogen MPA2 5mg d观察5 6年 结果 子宫内膜癌 髋部骨折 脊柱骨折及结肠癌的相对危险度为0 83 0 66 0 66 0 63 而冠心病 乳腺癌 中风及肺血栓相对危险度增加 分别为1 29 1 26 1 41及2 4 因而引发一场对HRT的国际争论 目前 有关学界已基本形成共识 国际绝经学会及各国妇产科学会纷纷制定 HRT临床应用指南 使HRT更加规范和安全 绝经后骨质疏松症的药物治疗 5 关于HRT的专家论点 HRT是针对绝经相关健康问题的必要医疗措施 治疗绝经相关症状是HRT的首要适应症 HRT是预防PMOP的有效方法 对在HRT适应症范围内的妇女进行受益与风险评估 只要益处大于风险 就有应用价值 在出现绝经相关症状后即可应用 采用最低有效剂量和疗程5年风险增加 疗程中应进行监控 监控指标和频度依个体情况而定 至少每年一次 以决定是否继续应用 对有子宫的妇女用雌激素加孕激素 无子宫不加孕激素 HRT不用于心血管疾病的一二级预防 ERT无CVD风险 绝经后骨质疏松的药物治疗 6 HRT的临床应用适应症 1 绝经相关症状2 泌尿生殖道萎缩3 绝经后骨质疏松症4 卵巢切除患者禁忌症 1 原因不明的阴道出血或子宫内膜增生2 怀疑患有乳腺癌或性激素相关的恶性肿瘤3 活动性动 静脉血栓栓塞性疾病4 严重肝 肾功能障碍5 系统性红斑性狼疮6 血噗啉症 耳硬化症7 与孕激素有关的脑膜瘤 绝经后骨质疏松症的药物治疗 7 慎用情况 1 子宫肌瘤2 子宫内膜异位症3 乳腺良性疾病4 乳腺癌家族史5 血栓拴塞史或血栓形成倾向6 尚未控制的糖尿病及严重高血压7 胆囊疾病 癫痫 哮喘 高泌乳素血症 雌激素天然人工17 雌二醇已烯雌酚雌三醇环丙雌二醇 结合雌激素 乙炔E3环戊醚 倍美力CEE 尼尔雌醇 戊酸E2 孕激素孕酮类睾酮衍生物黄体酮决诺酮 醋甲孕酮 MPA 醋决诺酮醋甲地孕酮左旋18甲决诺酮醋氯地孕酮利维爱 livial 环丙孕酮 CMP 去氧决诺酮去氧孕烯 绝经后骨质疏松症的药物治疗 8 绝经后骨质疏松症的药物治疗 9 HRT ERT治疗方法 周期序贯 HRT CEE MPA 周期联合 CEE MPA周期间断 连续联合 CEE MPA不间断 周期单用雌激素 ERT CEE 无子宫连续单用雌激素 同上 剂量最低有效 无不良反应为度 给药方法 口服 皮贴 阴道 绝经后骨质疏松症的药物治疗 10 HRT的监测及注意事项1 监测目的 治疗目标是否达到 个体风险 受益是否发生改变 评价是否需要继续治疗或调整方案 2 根患者具体情况确定监测的指标和频度 3 注意事项 为了预防血栓形成 对因病或手术需要长期卧床者酌情停止HRT治疗 骨质疏松症的药物治疗 11 HRT监测内容疗效监测安全性监测症状改善乳房月经规律子宫内膜 卵巢血脂改善凝血状态BMD体重记忆力胆囊其他同时存在或新发生的疾病 总结HRT的利与弊 受益风险绝经症状乳腺癌泌尿生殖道萎缩心脏事件骨质疏松中风结肠癌血栓生活质量胆囊疾病老年痴呆 骨质疏松药物治疗 12 4 选择性雌激素调节剂 SERMs SERMs是笨丙酚类雌激素受体 ER 配基 其中雷诺昔芬 raloxifen RLX 2002年美国FDA批准为防治骨质疏松的第一个SERM制剂 RLX选择性作用于不同组织的ER 分别产生ER激动剂或拮抗剂效应 如对骨 心血管产生类雌激素效应 起保护作用 对乳腺 子宫内膜有抗雌激素效应 故不增加乳癌及子宫内膜癌的危险 预防性研究证明 雷诺昔芬对尚年轻的绝经后妇女 可起到降低骨转换 抑制骨吸收和维持骨正常组织学的作用 RLX多重结果评估 MORE 试验 7705名PMOP妇女随机服用60mg d 120mg d或安慰剂 1年和3年的结果显示 两组椎体骨折风险分别下降68 和41 乳腺癌风险下降76 内膜癌风险未增加 心血管风险生化指标改善 如胆固醇下降 在有乳腺癌家族史和高危心血管病因素的亚组中受益最大 骨质疏松药物治疗 13 另据报道 雷诺昔芬不影响2型糖尿病患者的胰岛素敏感性和血糖控制水平 RLX有多种非骨骼效应优于传统的HRT疗法 对需要骨保护而又不宜用HRT的绝经后妇女特别有实用价值 RLX对绝经期症状及阴道萎缩无治疗作用 还可能发生潮热反反应 也有深静脉血栓的风险 雷诺昔芬 Evite 作为防治绝经后骨质疏松症的药物已于2003年在中国批准上市 剂量 60mg 天 随时服用 骨质疏松药物治疗 14 5 双膦酸盐类 BPS BPS是骨羟磷灰石结晶中焦磷酸盐的人工合成类似物 在体内特别容易积聚在骨转换增高的部位 BPS主要通过破骨细胞毒性抑制OC的增殖及活性 并促其凋亡 从而抑制骨吸收 降低骨转换 提高骨密度 有研究表明 绝经后妇女应用ALN一年 椎体及股骨颈BMD分别增加4 9 及2 4 应用五年 椎体与非椎体骨折率分别下降47 和55 一组男性原发OP治疗研究 应用两年 椎体和股骨颈BMD增加5 和2 5 新发椎体骨折明显下降 其疗效与女性接近 骨质疏松药物治疗 15 BPS适应症广泛 包括原发性 继发性骨质疏松症 尤适用于绝经早期有HRT禁忌者 继发性骨质疏松症中 变形性骨炎 类固醇性骨质疏松症 恶性肿瘤所致转移性骨病及高钙血症等均有明显疗效 BPS禁忌症 低钙血症 严重肾功能不全 食道及胃疾病 服药注意事项 空腹 一大杯水送服 立 坐位30分钟 至少一小时后才可进食或服用其他药物 现有70mg 片 每周 减少服药次数 病人依从性大大提高 骨质疏松药物治疗 16 双膦酸盐制剂 1 羟乙膦酸钠 Etidronate 邦德林 200mg 片 400mg 天 连用15天 间歇75天一疗程 间歇期补钙和维生素D 以免影响骨矿化 2 阿仑膦酸钠 Alendronate 福善美 10mg 片 天 70mg 片 周 持续用 半年做一次评估 总疗程可2年以上 本药疗效强 副作用小 现多用 3 利塞膦酸钠 Risedronate 5mg 片 天 持续用药同前 骨质疏松药物治疗 17 7 降钙素 CT 人工合成的骨吸收抑制激素 鲑鱼和鳗鱼CT 直接抑制破骨细胞活性 抑制骨吸收 阻止骨钙释出 降血钙 同时CT具有强效中枢镇痛作用 可明显缓解骨痛 适应症 绝经后骨质疏松和其他高转换型骨质疏松 特别是严重骨松性疼痛或并发急性骨折疼痛者 还有高钙血症 溶骨性癌转移引起的骨痛 维生素D中毒等 制剂和用法 密盖息 鲑鱼CT 针 50u 支 肌注 50u每日或隔日一次 疼痛减轻可延长注射间隔时间 密钙息喷鼻剂200u 天 益钙宁 鳗鱼CT 针 20u 支 肌注 10 20u 每周两次 药物治疗 18 降钙素 续 疗程 一般2至3月 间歇重复应用 同时补钙和维生素D 长期应用可能疗效下降或造成对骨代谢过分抑制 使骨质量降低 不良反应 潮热 发红 恶心 呕吐 腹痛 哮喘 荨麻疹 偶有过敏反应 极少见过敏性休克 骨质疏松的药物治疗 19 8 人甲状旁腺激素1 34 hPTH1 34 最新研制的高效骨形成促进剂 hPTH1 34与人PTH1 84具有相同的生物活性 人工合成的制剂 特立帕肽 为2002年美国FDA批准的骨质疏松防治药 该药刺激骨转换 其成骨作用取决于小剂量和间歇注射的给药方式 迄今为止 该药对骨小梁的显著成骨作用在许多研究中有高度的一致性 hPTH激活成骨细胞 OB 促进其分泌I型胶原和骨形成子 此外 还增加OB的数量和阻止OB凋亡 动物实验 hPTH1 3420ug d皮下注射数周 卵巢切除大鼠骨小梁体积与厚度明显增加 皮质骨也有增加 骨质疏松药物治疗 20 hPTH1 34 续 一项关