秦洁高胰岛素性低血糖.ppt

高胰岛素血症性低血糖的诊断进展 内分泌科秦洁 低血糖症病因分类 低血糖症 胰岛素不低 低胰岛素 胰岛素瘤 胰岛细胞增生 CHI NIPHS 胰岛素自身免疫综合征 功能性低血糖 糖尿病早期 药物 胰岛素 促泌剂等 胃肠旁路术后 心 肝 肾功能不全 升糖激素分泌不足 肿瘤 分泌IGF 2 营养不良 感染 消耗等 根据低血糖时胰岛素分泌高低 高胰岛素性低血糖的新旧标准对比 MayoClinProc 1976 51 7 417NEnglJMed1995 332 1144 1152JClinEndocrinolMetab 2009Mar 94 3 709 28 比值和释放指数均存在局限性 MayoClinProc 1976 51 7 417 EndocrinolMetabClinNorthAm1999 28 519 高胰岛素性低血糖症定性BG3 0uU mlC P 0 6ng ml Evaluationandmanagementofadulthypoglycemicdisorders anEndocrineSocietyClinicalPracticeGuideline JClinEndocrinolMetab 2009 C肽换算 1 ng ml 0 33 nmol L 胰岛素换算 1 uIU ml 6 9 pmol L FreeC peptideandproinsulinconcentrationsarelowNIPHS noninsulinomapancreatogenoushypoglycemiaPGBH postgastricbypasshypoglycemiaC肽换算 1 ng ml 0 33 nmol L 胰岛素换算 1 uIU ml 6 9 pmol L 低血糖的进一步诊断要素 胰岛素瘤的诊断进展 历史的辉煌 1936年 北京协和医院内分泌科刘士豪收治全国首例胰岛素瘤 全世界第17例 病例报道发表于当年JClinInvest 自上世纪五十年代以来 北京协和医院外科积累了全世界单中心例数最多的胰岛素瘤手术治疗经验 协和内分泌科论坛20150614 反复餐后心慌 胰腺占位 入院情况 F 34岁主诉 反复餐后心慌1年半1年半前无明显诱因出现午餐后心慌 伴出汗 头痛 视物不清 严重时曾出现摔倒 胡言乱语 持续约30分钟后自行缓解平均1 2月发作1次 近1年发作频繁均为餐后发作 多在下午 无夜间及清晨发作 每次发作持续30 60分钟自行缓解 或进餐后约10分钟缓解 入院情况 发作时血糖1 18mmol l 同时测胰岛素31 50uIU ml C肽6 61ng ml胰腺CT及MRI ASVS试验 肠系膜上动脉注射葡糖糖酸钙后胰岛素升高明显行剖腹探查 胰体尾 脾切除术 术后病理 未见明确肿瘤 考虑为 胰岛细胞增生 术后第5天再次出现上述症状 测发作时血糖在2 3mmol L 入院情况 83g葡萄糖5hOGTT 低血糖发生时 入院情况 饥饿试验结果 动态血糖监测 三餐后3 5小时血糖偏低 午餐后明显 多次出现低血糖 无夜间及清晨低血糖出现 试用生长抑素治疗后 8小时无低血糖发生 1型糖尿病相关自身抗体谱 入院情况 胰腺灌注CT 胰腺钩突高强化高灌注灶 1 7 1 3 0 9cm 胰岛素瘤可能性大 入院情况 68Ga exendin4pet CT 胰头背侧异常摄取灶 为GLP 1R过度表达 大小2 2 3cm 考虑胰岛素瘤 入院情况 生长抑素受体显像 超声内镜检 胰腺多发占位 胰头部可见2个 胰体可见4个低回声 最大者1 2 1 0cm 胰岛素瘤可能性大 餐后低血糖胰岛素瘤报道 餐后低血糖胰岛素瘤报道 2例男性 34 76岁餐后低血糖反应 OGTT试验可诱发低血糖72小时饥饿试验 手术 病理 胰岛 细胞肿瘤术后低血糖症状缓解 复查OGTT 餐后低血糖胰岛素瘤报道 F 47 餐后1 2小时低血糖反应 无空腹低血糖 未行饥饿试验术中发现胰体3个肿瘤 0 8 1 0 1 2cm 术后症状缓解 Mayo1987 2007 回顾性分析237例胰岛素瘤并已做手术切除的患者135例女性 57 年龄50岁 17 86岁BMI27 8 17 5 53 8kg m2肿瘤1 14个恶性10例 4 MEN 114例 6 Mayo1987 2007 13例餐后低血糖 性别 女性7例 男性6例8例进行72小时饥饿试验 3例阴性 5例阳性年龄 BMI 肿瘤个数 良恶性与另两组无差别发病频率上升 1987 19922 2003 200710 没有明显胰岛细胞增生 胰岛素瘤的胰岛素分泌模式 胰岛素瘤胰岛素分泌分型 分泌模型1胰岛素自主分泌型 最常见的胰岛素瘤分泌模式 空腹低血糖明显 分泌模型2分泌峰不充分型 空腹血糖偏低 服糖后晚期分泌峰低 分泌模型3晚期爆发分泌型 空腹血糖多不低 服糖后晚期低血糖 回顾性分析64例明确诊断 病理 100gOGTT试验0 30 60 90 120 150 180 210 240300 360 420 480 3小时生长抑素试验250ug 1 3 0 30 60 90 120 150 180 胰岛素瘤的胰岛素分泌模式 本例胰岛素分泌模式Type3 总结 胰岛素瘤餐后低血糖并不少见 多表现为合并空腹低血糖 也可表现为只有餐后低血糖发生餐后低血糖的胰岛素瘤发病有增高的趋势 2 10 餐后低血糖与胰岛素瘤餐后晚期爆发分泌胰岛素有关仅表现为餐后低血糖并不能除外胰岛素瘤72小时饥饿试验阴性也并不能完全除外胰岛素瘤 Mayo3例 英国报道2例 对于可疑的患者要进行低血糖时胰岛素 C肽 胰岛素原及影像学的检查生长抑素对餐后低血糖的胰岛素瘤有较好的升糖效果 胰岛素瘤的定位诊断新方法1 目前该两项检查我院尚在科研经费支持阶段 胰腺灌注CT和常规增强CT的比较 普通胰腺增强CTv s 胰腺增强CT 灌注 CT平扫 胰腺实质期 门脉期 动脉早期 灌注 血流量 F 22 癫痫样症状起病 定性诊断为胰源性低血糖 普通胰腺增强CT 进一步行特殊CT检查检出胰体高强化结节 且灌注提示该结节BF显著高于正常胰腺实质 胰腺灌注CT也存在 盲区 2010 2014 北京协和医院170例胰岛素瘤患者 经手术病理证实 181个肿瘤 约3 4患者肿瘤呈明显高强化 且动脉早期强化程度显著高于门脉期 仅动脉期可见者超过半数 约1 4患者肿瘤呈基本等强化 与正常胰腺实质CT值差异均小于15HU 难以检出 诊断自信度低 等强化肿瘤男 女 40 v s 19 胰腺高分辨MR DWI 弥散加权显像 在等强化胰岛素瘤诊断中的优势 CT平扫 CT动脉早期 CT门脉期 MRT1W压脂 MRT2W不压脂 MRDWI b 800 胰腺灌注CTvs高分辨MR DWI 胰岛素瘤的定位诊断新方法2 目前该两项检查我院尚在科研经费支持阶段 YapingLuo MiaoYu QingqingPan etal 68Ga NOTA exendin 4PET CTindetectionofoccultinsulinomaandevaluationofphysiologicaluptake EurJNuclMedMolImaging 2015 42 3 531 2 YapingLuo NaishiLi KiesewetterDO etal 68Ga NOTA Exendin 4PET CTinLocalizationofanOccultInsulinomaandAppearanceofCoexistingEsophagealCarcinoma ClinNuclMed 2015 12 epubaheadofprint YapingLuo QingqingPan ShaoboYao etal Glucagon likePeptide 1ReceptorPET CTwith68Ga NOTA exendin 4fortheLocalizationofInsulinoma aProspectiveCohortStudy JNuclMed 2016 1 epubaheadofprint YapingLuo QingqingPan ShaoboYao etal Glucagon likePeptide 1ReceptorPET CTwith68Ga NOTA exendin 4fortheLocalizationofInsulinoma aProspectiveCohortStudy JNuclMed 2016 1 epubaheadofprint 68Ga exendin 4PET CT显像小结 良性胰岛素瘤高表达为正常胰腺组织的6 12times 90 的摄取率 有文献报道接近100 在其他NETs表达量低在癌及淋巴瘤不表达 68Ga exendin 4PET CT的原理 恶性胰岛素瘤诊断率较差 我院各种影像学方法诊断胰岛素瘤的敏感性比较 胰岛素自身免疫综合征 IAS FreeC peptideandproinsulinconcentrationsarelowNIPHS noninsulinomapancreatogenoushypoglycemiaPGBH postgastricbypasshypoglycemiaC肽换算 1 ng ml 0 33 nmol L 胰岛素换算 1 uIU ml 6 9 pmol L 胰岛素自身免疫综合征 IAS 1970年由日本Hirata首次报道 命名为自身免疫综合征 insulinautoimmunesyndrome IAS 在日本已经成为除胰岛素瘤和胰外肿瘤外引起自发性低血糖的第3位病因 但在其他人种却少有报道 胰岛素自身免疫综合征 IAS UchigataY etal AnnMedInterne Paris 1999 150 245 253 常由于某些药物诱发有时伴Graves病 SLE等自身免疫性疾病诱发IAS的常见相关药物 多含巯基 甲巯咪唑谷胱甘肽肼苯哒嗪巯甲丙脯酸抗菌素 青霉素G 亚安培南 抗结核药 异烟肼 胰岛素自身免疫综合征 IAS 口干 多尿 多饮 乏力 伴易饥 多食空腹静脉血糖18mmol L 15年前 5年前 诺和锐5U 5U 5U三餐前皮下注射 诺和锐30早晚 男性 61岁 晨起 活动后 餐后4小时 发作性心悸 大汗伴反应迟钝 意识模糊 血糖最低1 9mmol l 1月前 入院后OGTT 指血血糖 3 0mmol l时 测静脉血糖 胰岛素 C肽 2015 10 23血Glu2 4mmol L INS大于300uIU ml C P2 84ng ml2015 10 24血Glu2 9mmol L INS大于300uIU ml C P3 41ng ml2015 10 25血Glu2 7mmol L INS大于300uIU ml C P2 7ng ml2015 11 2血Glu2 1mmol L INS大于300uIU ml C P3 38ng ml IAA直接测定 结果矛盾 Glu4 7mmol L 空腹 INS PEG沉淀前 180 28 IU mLINS PEG沉淀后 23 28 IU mL 金域 IAA阴性 北京医院 IAA阳性 ELISA方法检测层析液中胰岛素 与IAA结合及游离INS 本例患者INS测定 本例患者脂联素高分子测定 分子量对照 使用胰岛素时 外源性胰岛素致IAS 1960年首次报道 距今有50余年时间 外源性胰岛素致自身免疫性低血糖 北京协和医院报告 OGTT特点 5hOGTT 血糖波动大 血胰岛素和C肽分离现象 IAS的治疗 自行缓解 50 80 低碳水化合物 少食多餐阿卡波糖糖皮质激素 30 60mg 天 免疫抑制剂二氮嗪血浆置换美罗华胰腺部分切除 转归 韩国 日本 先天性高胰岛素血症 CHI FreeC peptideandproinsulinconcentrationsarelowNIPHS noninsulinomapancreatogenoushypoglycemiaPGBH postgastricbypasshypoglycemiaC肽换算 1 ng ml 0 33 nmol L 胰岛素换算 1 uIU ml 6 9 pmol L 低血糖的进一步诊断要素 低血糖症病因分类 低血糖症 胰岛素不低 低胰岛素 胰岛素瘤 胰岛细胞增生 CHI NIPHS 胰岛素自身免疫综合征 功能性低血糖 糖尿病早期 药物 胰岛素 促泌剂等 胃肠旁路术后 心 肝 肾功能不全 升糖激素分泌不足 肿瘤 分泌IGF 2 营养不良 感染 消耗等 根据低血糖时胰岛素分泌高低 病例 F 20 出生体重4 6kg 母孕及生长发育正常 无意识障碍or低血糖反应 意外发现空腹血糖2 9mmol L 当地行OGTT发现2hBG2 6mmol L 家族史阳性 FBG持续低 对低血糖耐受好 智力好 BMI20 8kg m2 Insulinoma定位 IAA HbA1c4 1 行饥饿试验 36hBG2 1mmol L C P0 2ng ml INS1 37uU ml 尿KET 7 8mmol L 病例 葡萄糖激酶GCK 测序结果 c 269A G p K90R 为新突变家系PolyPhen预测值0 941 probabledamaging SIFT预测值0 35 tolerated CHI的基因 又名 PHHI FHHmonogenic ARorAD 1 2明确定位 1 3巨大儿prevalence 1 50000 1 2675目前已知9种致病基因 分为两类 K通道突变 ATP增多 JMolEndocrinol 2015Apr 54 2 R119 R129 葡萄糖激酶 Glucokinase GCK 基因定位7p15 1 3 12个外显子 3种异构体单体的己糖激酶 细胞葡萄糖感受器 葡萄糖代谢的限速步骤与GLU亲和力低 酶活性不受G 6 P抑制 HUMANMUTATION Vol 30 No 11 1512 1526 2009 DIABETES VOL 45 FEBRUARY1996 ATP ADP GCK突变功能学研究 构建质粒 为与野生型比较具有统计学差异结论 M197V case1 和K90R case2 均导致酶活性增加 Ia的增加且M197V的Ia K90R的Ia 以及与葡萄糖的亲和力增加 S0 5的降低 推定其均为CHI的致病突变 GCK 葡萄糖激酶 CHI文献回顾 异质性强就诊年龄大小不一新生儿 老年 79y 部分出生巨大儿史低血糖程度轻重不一不同突变位点之间Y214CandAla454dup严重甚至致死性低血糖V389L及A456V无症状性低血糖相同突变位点的家系中不同成员之间GSIS glucosestimulatedinsulinSecretion 阈值下调对二氮嗪反应不一致 ClinicalEndocrinology 2008 68 747 755 ClinicalEndo