围术期他汀强化治疗病例.ppt

指导临床证据为王 从斑块和事件的角度 看他汀的循证医学证据 1 面临庞杂的学术信息 如何正确评价他汀疗效 合理选用他汀 2 2007 2009ACC进展剖析 主要内容 他汀在抗动脉粥样硬化中的地位 逐渐得到肯定 12年坚持探索的循证历程 他汀受到众多指南一致推荐 NCEPATPIII 2001 2004 ImplicationsofRecentClinicalTrialsfortheNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIIIGuidelinesADAStandardsofMedicalCareinDiabetes 2006AHA ACC 2006 AHA ACCGuidelinesforSecondaryPreventionforPatientsWithCoronaryandOtherAtheroscleroticVascularDisease 2006UpdateAHA ASA 2006 PrimaryPreventionofIschemicStrokeGuidelinesforPreventionofStrokeinPatientsWithIschemicStrokeorTransientIschemicAttack中国成人血脂异常防治指南 2006 面临庞杂的学术信息 如何正确评价他汀疗效 合理选用他汀 不断深入的他汀疗效指标 我们经常听到的有关他汀疗效的研究结果报告 他汀使LDL C降低了多少 他汀使斑块阻断 逆转了多少 他汀使心血管事件降低了多少 替代终点 临床终点 如何客观评价各种指标 他汀对LDL C的作用他汀对动脉粥样硬化斑块的作用他汀对心血管事件的作用 降低LDL C 他汀获益的基础 KasteleinJP Atherosclerosis1999 143 suppl1 S17 S21 LaRosaJC etal NEnglJMed 2005 352 1425 1435 他汀降LDL C幅度比较 中国说明书批准的剂量 164项他汀研究荟萃分析 LawMR etal BMJ 2003 326 1 7 瑞舒伐他汀5mg 阿托伐他汀10mg 辛伐他汀40mg 洛伐他汀40mg 普伐他汀80mg 氟伐他汀80mg 相同临床获益 LDL C降低幅度相同 临床获益相同 降低相同LDL C 两种他汀并未显示相同获益 新公布 来自美国临床实践医疗管理数据库的回顾性分析 事件减少 14 主要终点 服用他汀类药物3个月后因如下情况而住院 心肌梗死 卒中或TIA 胸痛 心绞痛 或冠脉疾病 血管疾病 或某些类型心脏手术 对因剂量因素导致的两种他汀降低LDL C水平的预期差异调整后 在LDL C降低幅度具可比性的情况下 与辛伐他汀相比 服用阿托伐他汀 心血管事件风险显著降低14 阿托伐他汀 n 61 324 辛伐他汀 n 19 585 美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会 次要终点分析 阿托伐他汀比辛伐他汀更显著降低心血管事件 后续分析 评价了从阿托伐他汀治疗第一天起的事件减少情况 与辛伐他汀相比 心血管事件风险显著降低26 早在研究的前3个月内 服用阿托伐他汀的患者与服用辛伐他汀的患者相比 即已有明显获益 且这种获益随随访时间的延长而成比例增加 美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会 2005年来自荷兰临床实践数据的回顾性分析 阿托伐他汀比其他他汀 更显著降低心血管事件 A S P C F Dieleman CurrentMedicalResearchandOpinion 2005 1461 1468 A阿托伐他汀 10mg 33 S辛伐他汀 20mg 38 P普伐他汀 40mg 23 F氟伐他汀 40mg C西立伐他汀 0 2mg 累积无事件比率 治疗时间 天 0 73 阿托伐他汀vs其它他汀RR0 70 95 CI0 55 0 96 146 219 292 365 438 511 584 657 730 0 86 0 88 0 90 0 92 0 94 0 96 0 98 1 00 N 3499 AdaptedfromNissenSE JAMA 2004 292 1365 1367 随机分组后120天 随机分组后90天 试验结束 AtoZ和PROVEIT中随访时间均为24个月mmol L mg dLx 0259 随机对照研究也证实 降低相同LDL C 阿托伐他汀比辛伐他汀更早 更多降低ACS患者心血管事件 REVERSAL LDL C降低50 阿托伐他汀阻断斑块进展 普伐他汀组斑块仍在进展 20 斑块体积变化 mm3 15 10 5 0 5 15 20 普伐他汀组 n 249 阿托伐他汀组 n 253 接受普伐他汀治疗患者LDL C降低 50 斑块仍在进展 60 LDL C降低相同幅度 阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组 45 虚线为平均值95 可信区间的上限和下限 LDL C变化 StevenE Nissen etal JAMA 2004 291 1071 1080 以上研究给我们的启示 临床实践中 即使LDL C降低幅度相同 不同他汀的心血管获益仍有显著差异 不能根据LDL C降幅 简单推断他汀的疗效等式瑞舒伐他汀5mg 阿托伐他汀10mg 辛伐他汀40mg 洛伐他汀40mg 普伐他汀80mg 氟伐他汀80mg 相同临床获益除LDL C外 可能尚有其它机制影响他汀的临床获益 如何客观评价各种指标 他汀对LDL C的作用他汀对动脉粥样硬化斑块的作用他汀对心血管事件的作用 NissenSE AmJCardiol 2000 86 suppl 12H 17H 不稳定型心绞痛 心肌梗死 猝死 稳定型 劳力性 心绞痛 不稳定斑块的进展过程 稳定斑块的进展过程 不稳定斑块 斑块破裂 血栓形成 稳定斑块 斑块体积增加 管腔狭窄 斑块 心脑血管疾病的重要发病机制 评价动脉粥样硬化斑块的常用方法 IVUS 直接测定冠脉斑块体积颈动脉B型超声 测定颈动脉内膜中膜厚度 IMT 血管镜MRI病理学 直接评价斑块的质和量近红外光谱分析 near infraredspectroscopy 相干光断层扫描 OpiticalCoherenceTomography 18FDG PET PeterLibby etal AmJCardiol 2006 98 suppl 26P 33P REVERSAL 阿托伐他汀阻断斑块进展 而普伐他汀组进展 进展 逆转 2 7 0 4 StevenE Nissen etal JAMA 2004 291 1071 1080 阿托伐他汀80mg 普伐他汀40mg 与基线相比显著进展P 0 001 0 4 ASAP显示 阿托伐他汀逆转了颈动脉IMT SmildeTJ etal Lancet 2001 357 577 581 0 031 0 036 0 04 0 03 0 02 0 01 0 0 01 0 02 0 03 0 04 IMT的变化 mm 阿托伐他汀40 80mg d 辛伐他汀20 40mg d 与基线相比显著逆转P 0 0001 P 0 0001 多项阳性药物对照研究显示 阿托伐他汀能稳定逆转斑块 阿托伐他汀是唯一进行了 头对头 影像学研究的他汀类药物 1 ShinyaOkazaki etal Circulation 2004 110 1061 1068 2 NissenSE etal JAMA 2004 291 1071 1080 3 SmildeTJ etal Lancet2001 357 577 81 4 TaylorAJ etal Circulation 2002 106 2055 2060 5 2007ACC会议摘要 如何客观评价各种指标 他汀对LDL C的作用他汀对动脉粥样硬化斑块的作用他汀对心血管事件的作用 从积累的循证证据到FDA批准的5个新适应征 ASCOT LLA CARDS TNT MIRACLPROVEIT SPARCL IDEAL ALLIANCE GREACE 中危高危极高危 美国FDA批准了立普妥针对心脏病患者的5种新适应征 非致死性心肌梗死 致死性或非致死性脑卒中 某些类型心脏手术 因心力衰竭住院 立普妥是第一个被FDA批准可用于此病的降胆固醇药物 心绞痛 美国立普妥产品说明书 各种人群的临床终点研究 一致证实 阿托伐他汀显著降低各类人群的心血管事件 16周 安慰剂 80mg MIRACLACS n 3 086 ACS研究 二级预防研究 一级预防研究 4 8年 辛伐他汀20 40mg 80mg IDEAL冠心病 n 8 888 2年 4 9年 3年 3 9年 提前2年结束 3 3年 提前2年结束 普伐他汀40mg 立普妥10mg 常规治疗 安慰剂 安慰剂 80mg 80mg 平均24mg 10mg 10mg PROVEITACS n 4 162 TNT冠心病 n 10 001 GREACE冠心病 n 1 600 CARDS糖尿病 n 2 838 ASCOT高血压 n 10 305 阿托伐他汀剂量 对照组 研究时间 P 0 0001 22 P 0 001 11 P 0 07 16 P 0 048 事件 事件 事件 事件 事件 事件 卒中 SPARCL卒中 n 4 731 36 P 0 0005 37 P 0 001 51 16 P 0 005 事件 16 P 0 05 事件 80mg 安慰剂 4 9年 SeverPS etal Lancet 2003 361 1149 1158 ColhounHM etal Lancet 2004 364 685 696 AthyrosVG etal CurrMedResOpin 2002 18 4 220 228 LaRosaJC etal NEnglJMed 2005 352 1425 1435 PedersenTR etal JAMA 2005 294 2437 2445 SchwartzGG etal JAMA 2001 285 1711 1718 CannonCP etal NEnglJMed 2004 350 1459 1504 AmarencoP etal NEnglJMed 2006 355 549 559 阿托伐他汀积累的多项循证医学证据深刻影响了各指南的修订 2004年 NCEPATPIII 2001 NCEPATP3 5 2004 ASCOT的影响 10年冠心病风险10 20 可选LDL C 100mg dL 原目标 130mg dl PROVEIT ACS等极高危患者可选LDL C 70mg dL 原目标 100mg dl 2006年 AHA ACC冠心病二级预防的更新版指南TNT IDEAL 冠心病患者LDL C目标 100mg dl 2 6mmol L 进一步降低至 70mg dl 1 8mmol L 是合理的 阿托伐他汀 用最多的研究影响了指南修订 他汀 已完成CV终点研究 影响指南更新的研究数目 包括NCEP 2004 AHA ACC 2006 ADA 2007 和NKF 2005 阿托伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 依折麦布 辛伐他汀 10 5 4 1 0 0 0 0 CV终点研究数据影响了最近的调脂治疗指南 1 GrundySMetal Circulation2004 110 227 239 2 SmithSCetal JAmCollCardiol2006 47 2130 2139 3 AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare2007 30 suppl1 S4 S41 4 NationalkidneyFoundation CURVESNASDACPediatricsStudy 降脂疗效 临床终点 替代终点 非心血管 亚组分析 ALLIANCEASCOT LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTGREACE PROVEIT ASAPBELLSREVERSALSAGETREADMILLVascularBasisARBITER ADCLTBONESLEADe 糖尿病亚组ASCOT LLATNTPROVEIT 代谢综合征亚组MIRACLTNT老年患者亚组CARDSPROVEIT 阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究 超过400项临床研究项目入选患者超过80 000名 阿托伐他汀循证证据 贯穿动脉粥样硬化全程 同时 大量研究集中评价阿托伐他汀安全性 Newmanetal 2003荟萃44个研究9 416名患者10 20 40 80mg和安慰剂入选研究于2001年11月1日前完成 Newmanetal 2006荟萃49个研究 14 236名患者10 80mg和安慰剂入选研究从1992年到2004年9月15日 1 NewmanCB etal AmJCardiol 2003 92 670 676 2 NewmanCB etal AmJCardiol 2006 97 61 67 包括Newmanetal 2003的44个研究中的43个 阿托伐他汀安全性更新 与安慰剂和其它他汀不良事件相当 NewmanCB etal AmJCardiol 2003 92 670 676 1 患者发生治疗相关不良事件 所有已完成研究数据 1 面临庞杂的学术信息 如何正确评价他汀疗效 合理选用他汀 2 2007 2009ACC进展剖析 阿托伐他汀的循证之路 再添新篇 其它研究的思考 METEOR研究的专家述评Torcetrapib试验 如何客观看待升高HDL C 主要内容 阿托伐他汀的循证证据 增加新篇 AHA ACC2007年会 主要心血管事件 包括冠心病死亡 心肌梗死 卒中 某些类型的心脏手术 胸痛冠脉事件 包括心源性死亡 心肌梗死和心脏骤停复苏 冠脉事件2P 0 045 主要心血管事件1P 0 0008 卒中 终点事件 阿托伐他汀80mgvs 安慰剂 阿托伐他汀10mgvs 安慰剂 治疗药物 无心脏病史研究期间卒中或TIA复发 2型糖尿病 代谢综合征 研究人群 SPARCL n 850 CARDS n 2200 61 41 53 AHA ACC2007年会 给人们留下深刻印象的是阿托伐他汀心血管危险降低的幅度 使那些心血管事件高危患者群的卒中风险显著降低了61 CARDS主要研究者 伦敦大学附属医院内分泌与代谢病学JohnBetteridge教授 这是首次显示他汀类药物可以使近期伴有卒中或TIA的患者冠脉获益 令人印象深刻的是阿托伐他汀在这些高危患者群中的获益程度 丹麦哥本哈根大学血管外科主任HenrikSillesen教授 CARDS亚组分析评论 SPARCL亚组分析评论 MIRACL 阿托伐他汀早期强化降脂显著减少心血管事件 P 0 048 阿托伐他汀80mg 安慰剂 0 5 10 15 0 4 8 12 16 从双盲研究开始到发生事件的时间 周 16 累积事件发生率 曲线在1个月就分离 SchwartzGG ETAL JAMA 2001Apr4 285 13 1711 8 ACS发生后及PCI术后短期 30天 内他汀强化非常重要 NAPLESI PCI术前3天他汀治疗显著降低围手期心肌梗死 BriguoriCetal EurHeartJ2004 25 1822 8 CK MB 5 ULN的患者比例 cTnl 5 ULN的患者比例 早期强化他汀治疗 降胆固醇治疗的新趋势 NCEPATPIII ACS患者为再次复发冠脉事件的极高危患者 所有因ACS住院患者 都应考虑进行强化他汀治疗ACS患者应尽早使用他汀加拿大AMI治疗质量监测指标制定小组 入院后24小时内血脂检测结果已不是ACS的患者他汀治疗的前提 不论患者血脂水平如何都应立即启动他汀治疗 NCEPReport Circulation 2004 110 227 39CMAJ October21 2008 179 9 PCI术前负荷量他汀 显著改善近期预后 NAPLESIIARMYDA ACSARMYDA RECAPTURE NAPLESII 再添新篇PCI术前负荷量阿托伐他汀对围手期心肌梗死的影响 前瞻性 随机 双组 2中心 临床自发性研究 冠状动脉内新病灶 择期PCI未服用他汀心肌坏死标记物阴性 包括SAP和UAP 术前24h阿托伐他汀80mg 338名 术前24小时不服用阿托伐他汀 330名 阿司匹林氯吡格雷 术前300mg负荷量 择期PCI 术后6hrs和12hrsCKMB 3XULN 围手术期心梗 PresentedinACC2009 NAPLESII PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生 0 2 4 6 8 10 12 14 16 p 0 014 OR 0 56 95 CI 0 35 0 89 9 5 15 8 CKMB 3UNL患者的百分比 PresentedinACC2009 阿托伐他汀N 338 安慰剂N 330 cTnI 3UNL患者的百分比 0 5 10 15 20 25 30 35 40 26 6 39 1 p 0 001 OR 0 56 95 CI 0 40 0 78 阿托伐他汀N 338 安慰剂N 330 针对NAPLESII专家述评 之前的PROVEIT研究显示早在他汀治疗的14天曲线就开始分离 这提示大剂量阿托伐他汀可通过降脂外作用使ACS患者早期获益 PROVEIT研究中观察到的早期获益现在出现在了导管室 临床实践中 临床医生应该在冠脉综合征患者一入院和PCI术前一晚就开始强化他汀治疗 DrChristopherCannon BrighamandWomen sHospital Boston MA ARMYDA ACS 术前应用他汀对接受PCI的ACS患者预后的影响 入选患者 n 191 非ST段抬高的ACS患者给予早期介入治疗 48小时 阿托伐他汀80mg d 40mg d n 96 安慰剂 n 95 PCI术 n 171 阿托伐他汀 40mg d 阿托伐他汀 40mg d 随机分组 主要终点 30天内发生主要心脏不良事件 死亡 心肌梗死或血运重建 术前12小时 PattiG etal JAmCollCardiol2007 49 1272 8 随机 安慰剂对照研究 阿托伐他汀 安慰剂 P 0 01 PattiG etal JAmCollCardiol2007 49 1272 8 ARMYDA ACS PCI术前给予阿托伐他汀 显著增加无心脏事件存活率 1 2 3 7 14 21 30 PCI术后时间 天 0 20 40 60 80 100 无主要心脏不良事件的存活率 95 83 ARMYDA RECAPTURE 长期他汀治疗的患者 PCI术前负荷量阿托伐他汀的疗效 造影前12小时阿托伐他汀80mg造影前2小时阿托伐他汀40mg 177例 PCI 造影前12hrs 2hrs安慰剂 175例 主要终点 30天心脏死亡 MI TVR 靶血管重建 发生率 30天 长期 30天 他汀治疗的择期PCI的稳定型心绞痛或NSTE ACS患者 阿托伐他汀40mg d PresentedinACC2009 PresentedinACC2009 ARMYDA RECAPTURE 长期他汀治疗的患者 PCI术前负荷量阿托伐他汀可显著降低30天时主要终点事件 P 0 045 0 1 2 LVEF 40 IIb IIIa受体阻断剂 3 4 5 2 2 0 37 13 0 2 7 0 59 12 7 负荷量阿托伐他汀 0 17 0 10 0 81 多个支架 1 8 0 48 7 0 P 0 026 ARMYDA RECAPTURE多因素分析显示 ACS患者术后30天主要心脏事件降低83 PresentedinACC2009 针对ARMYDA RECAPTURE专家述评 无论他汀获益的机制如何 这一结果一旦被其他更大规模的研究证实 将有可能改变临床实践 很显然 他汀应该与阿司匹林和氯吡格雷一样 成为首先考虑使用的药物 我相信他汀正成为非常上游的治疗 DrGermanoDiSciascio CampusBio MedicoUniversity Rome Italy PCI术前阿托伐他汀强化治疗 显著改善患者预后 PattiG etal JAmCollCardiol2007 49 1272 8 PresentedinACC2009 ACS患者无论既往是否服用他汀 无论急诊PCI还是择期PCI 术前阿托伐他汀强化治疗均可显著改善ACS患者预后 长期强化他汀治疗 显著改善远期预后 PROVE ITIDEAL ACS PROVEIT ACS后他汀治疗 是否降低心脏事件危险性 ACS住院10天内患者 N 4162 TC 240mg dl 2 2因子随机化 N 4000 普伐他汀每日40mg 立普妥每日80mg 15 5天后随访调查 加替沙星400mg 天 10天 月 加替沙星400mg 天 10天 月 安慰剂 安慰剂 ASA 标准治疗 第30天随访调查 其后每四个月随访调查 平均随访两年 最少18个月 主要终点 全因死亡 心梗 需再次住院的不稳定性心绞痛 血管重建术和脑卒中的联合终点 CannonCPetal NEnglJMed2004 350 PROVEIT 阿托伐他汀强化治疗组主要终点下降16 CannonCPetal NEnglJMed2004 350 研究设计 专门针对ACS患者 随访4 8年 随机分组 立普妥 80mg 天 辛伐他汀20 40mg 天 IDEAL研究8 888名CHD患者中的999名ACS患者随机分组前2个月内发生过心肌梗死的ACS患者 患者群 主要终点 死亡和主要心血管事件 急性心梗 不稳定型心绞痛 卒中和血管重建 IDEAL ACS亚组分析 长期他汀强化治疗能否使ACS患者获益 IDEAL ACS 他汀强化治疗5年 显著降低ACS患者死亡和主要心血管事件 立普妥 辛伐他汀 随机分组后时间 年 0 1 2 3 4 5 10 20 30 40 50 60 18 RRR P 0 04 0 死亡和主要心血管事件 ACS患者应坚持长期强化他汀治疗 如果不一定需要使用最大剂量的他汀 阿托伐他汀80mg 日 我认为阿托伐他汀40mg 日已经是强化的他汀治疗 由于炎症和不稳定状态会持续一段时间 ACS事件发生后这种他汀强化治疗应坚持2年 Schwartz教授 MIRACL主要研究者 Schwartzetal AmericanHe