病理生理学 第十五章 肿瘤

第十五章 肿瘤,肿瘤（tumor） 是一种常见病、多发病，其中恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病。,良性肿瘤（benign tumor）恶性肿瘤（malignant tumor）,肿 瘤,第一节肿瘤病因学第二节肿瘤发病学第三节肿瘤侵袭与转移 第四节肿瘤的防治原则,第一节肿瘤病因学,一、化学致癌物二、物理致癌因素三、病毒和细菌四、遗传因素,第一节肿瘤病因学,肿瘤发生病因,外因：主要包括化学、物理和生物性致癌物 致癌物（carcinogen）: 能引起人类或动物 产生癌变的外界环境因素统称为致癌物内因：与遗传、免疫、内分泌等个体因素密切相关。,第一节肿瘤病因学,人类肿瘤总数的80%以上是由于与外界环境致癌物接触引起的，而这些致癌物中绝大多数是化学致癌物。,一、 环境化学因素是导致肿瘤的主要因素,第一节肿瘤病因学,化学致癌物特点,大多数可形成亲电子的衍生物，在细胞内与核 酸和蛋白质发生作用；大多数都需经过代谢活化； 存在时间和剂量效应 ；联合作用时可出现累积、协同或拮抗效应； 作用可垂直传播。,第一节肿瘤病因学,1.有机化学致癌物,2. 无机化合物和石棉,(1)烷化剂（alkylating agents）(2)芳烷化剂 （aralkylating agents）(3)芳基异羟肟胺类（arylhydroxylamines）,（一）化学致癌物的分类,第一节肿瘤病因学,有机化学致癌物分类,第一节肿瘤病因学,1化学致癌物的代谢激活 2DNA加合物的形成3与癌基因和抑癌基因的作用 4致癌物诱导的表遗传改变,（二）化学致癌机制,第一节肿瘤病因学,1化学致癌物的代谢激活,前致癌物（procarcinogen）,终致癌物（ultimate carcinogen）,氧化还原水解结合,混合功能氧化酶系统 （CYP450和P448 等）,第一节肿瘤病因学,2DNA加合物的形成,作用特点：烷化剂：在DNA最主要的反应产物是N-7和O6鸟嘌呤衍 生物； 黄曲霉素代谢产物：在鸟嘌呤的N-7位置形成加合物；PAH：与DNA或RNA反应，在鸟嘌呤的2-氨基集团形成加 合物。,作用结果：加合物的形成影响DNA分子中的碱基 配对，导致点突变、移码突变等 。,第一节肿瘤病因学,3与癌基因和抑癌基因的作用,碱基替换、扩增、易位重排或缺失,致癌物,癌基因活化抑癌基因失活,第一节肿瘤病因学,4致癌物诱导的表遗传改变,镍,染色体结构改变,DNA超甲基化,组蛋白去乙酰化,肿瘤抑制基因表达沉默,第一节肿瘤病因学,二、 物理致癌因素,环境物理因素也可导致人类肿瘤的发生（约5%）。辐射包括电离辐射（ionizing radiation）和非电离辐射（如紫外线、电磁场等），是主要的环境物理致癌因素。,第一节肿瘤病因学,(一)辐射是主要的物理致癌因素,1电离辐射电磁辐射（如X射线和g射线）粒子辐射 2紫外线（ultraviolet，UV）UV-A （波长320400 nm）UV-B（280320 nm）UV-C（200280 nm）3氡,第一节肿瘤病因学,(二) 物理致癌主要作用于DNA,2.紫外线辐射 DNA损伤主要是嘧啶二聚体,第一节肿瘤病因学,三、病毒和细菌,（二）其他生物致癌因素,第一节肿瘤病因学,（三） 病毒致癌机制( DNA),HBV的HBx基因,2.较明确的人类DNA肿瘤病毒癌基因,HPV的E6、E7基因,EBV的潜伏性膜蛋白1（LMP1）基因,第一节肿瘤病因学,携带癌基因的RNA肿瘤病毒 通过转化作用致癌。 不含有癌基因的RNA肿瘤病毒 整合到宿主细胞基因组中 激活附近的细胞原癌基因，或插入造成的抑癌基因失活导致肿瘤。,（三） 病毒致癌机制( RNA),人类肿瘤病毒与其相关肿瘤,第一节肿瘤病因学,四、 遗传因素,第一节肿瘤病因学,（一）肿瘤发生具有家族聚集性（二）遗传易感性是肿瘤研究的热点，是肿瘤病因学中最重要的内因,1肿瘤的家族聚集性,除极个别的单基因遗传的肿瘤外，肿瘤的遗传性并不像一般遗传病那样在家系中代代相传，其子代只是继承了一种肿瘤易感性（susceptibility to cancer）。,第一节肿瘤病因学,肿瘤的家族聚集现象,视网膜母细胞瘤（retinoblastoma， Rb）家族性结肠息肉病（familial polyposis coli，FPC）神经母细胞瘤（neuroblastoma）Wilm瘤,第一节肿瘤病因学,肿瘤的遗传易感性（tumor genetic susceptibility） 指存在某种遗传变异，包括胚细胞突变或基因多态性改变的个体在相同条件下更易发生肿瘤的倾向。,第一节肿瘤病因学,2肿瘤的遗传易感性,决定肿瘤遗传易感性的遗传因素,涉及细胞的代谢酶系统；DNA修复系统；癌基因和抑癌基因等的结构改变和遗传多态性。,第一节肿瘤病因学,第二节 肿瘤发病学,一、癌基因二、抑癌基因三、肿瘤发生的多阶段学说四、肿瘤起源的干细胞学说,第二节肿瘤发病学,一、癌基因,(一)病毒致癌机制研究导致了癌基因的发现,癌基因（oncogene）是指存在于病毒或细胞基因组中的一类在一定条件下能使正常细胞发生恶性转化的核苷酸序列。,癌基因分类,病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）,RNA病毒癌基因,DNA病毒癌基因,细胞癌基因（cellular oncogene, c-onc）,又称原癌基因没有致癌作用，其产物在细胞的正常增殖、分化、凋亡等过程中有调控作用。,第二节肿瘤发病学,(二)原癌基因具有重要的生理功能,1.生长因子 如erbB2/neu2.信号传导分子 如Ras3.核转录因子 如c-myc4.酶 如Mdm2 5.凋亡分子 如BCL-2,第二节肿瘤发病学,表皮生长因子受体（EGFR）超家属成员之一，属于酪氨酸蛋白激酶类；激活Ras/Raf/MAPK信号通路，诱导靶基因转录及细胞增殖；主要激活方式是基因扩增，突变罕见；过表达可增加基因组不稳定性，同时能启动多种转移相关机制增加肿瘤的侵袭转移能力。,1.生长因子 如erbB2/neu,进化中相当保守Ras激活的方式：点突变基因过表达基因插入转位,2.信号传导分子 如Ras,第二节肿瘤发病学,作为转录因子，Myc能激活鸟氨酸脱羧酶等生长促进基因，同时抑制某些生长抑制基因如Gas1的表达，促进细胞的增殖和转化;c-Myc基因异常主要见于人类造血系统肿瘤中；基因的活化方式有染色体的易位、基因扩增、突变和过表达。,3.核转录因子 如c-myc,第二节肿瘤发病学,在进化中相当保守；抑癌基因p53转录调控的靶基因之一，也是 p53重要的调控因子，可与p53结合形成 p53/Mdm2 复合物，抑制野生型p53的转录激活 功能，能促使p53蛋白经泛素化途径降解，使p53 功能丧失;该基因的改变主要类型有点突变、基因扩增和过 表达。,4.酶 如Mdm2,第二节肿瘤发病学,抑制凋亡的分子，主要包括BCL-2、 BCL-xl、BCL-w等；促进凋亡分子，包括Bax、Bak、Bok等；在多种肿瘤中均有异常表达，表现为抗凋亡蛋白表达上调和促凋亡蛋白表达下调或失活;BCL-2家族成员还参与肿瘤的侵袭转移过程。,5.凋亡分子 如BCL-2,第二节肿瘤发病学,1. 基因突变 2. 染色体重排（rearrangement） 3. 基因扩增（amplification） 4. 基因低/去甲基化,(三)癌基因的活化机制是肿瘤病因学的主要内容,第二节肿瘤发病学,(四)端粒酶促进癌细胞的无限扩增,二、抑癌基因,在控制细胞生长、增殖及分化过程中起着重要的负调节作用，并能潜在抑制肿瘤生长，如果其功能失活或出现基因缺失、突变等异常，可导致细胞恶性转化而发生肿瘤，此类基因被称为抑癌基因或肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene），或抗癌基因（antioncogene）。,第二节肿瘤发病学,(一)抑癌基因是机体内重要的调控细胞生长、分化的基因,1点突变 2等位基因丢失 3与癌基因产物的结合 4高甲基化,（二）抑癌基因的失活机制,第二节肿瘤发病学,1Rb 视网膜母细胞瘤 （retinoblastoma，Rb）2p53 3PTEN,（三）重要的抑癌基因与肿瘤,第二节肿瘤发病学,Rb 视网膜母细胞瘤 （retinoblastoma，Rb）,第二节肿瘤发病学,部分功能已知的抑癌基因,第二节肿瘤发病学,（四） DNA修复基因影响肿瘤的发病,第二节肿瘤发病学,各种体内、外因素,DNA修复系统,损伤,清除和修复,DNA损伤与修复,DNA,1.常见DNA损伤因素,第二节肿瘤发病学,2.常见DNA损伤类型,第二节肿瘤发病学,第二节肿瘤发病学,3.DNA损伤的修复DNA修复基因（DNA repair gene）,DNA双链断裂的修复,光复活修复（photoreactivation repair）,可诱导性修复（inducible repair）,跨损伤修复,碱基损伤的修复,DNA损伤的修复,第二节肿瘤发病学,（1） DNA损伤修复的方式,切除修复,碱基切除修复：单个碱基损伤的修复,错配修复,核苷酸切除修复：嘧啶二聚体的修复和DNA加合物的修复,碱基损伤的修复,修复单碱基错配（如T-G）,不配对碱基形成的环状突起（loop-outs）,（2）碱基损伤的修复,第二节肿瘤发病学,DNA双链断裂的修复,同源重组修复（homologous recombination repair，HR）,非同源末端连接（non-homologous end joining，NHEJ）,第二节肿瘤发病学,（3）DNA双链断裂的修复,DNA修复基因与肿瘤,1 主要切除修复相关基因2BRCA 3 ATM,第二节肿瘤发病学,1主要切除修复相关基因,ERCC基因（excision repair cross complementing） 是一类具有DNA切除修复作用的主要基因；人类错配（MMR）基因是错配修复的主要参与者 。,第二节肿瘤发病学,DNA修复基因出现缺陷，往往会导致肿瘤易感综合征，如:着色性干皮病（xeroderma pigmentosa, XP）。,乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，BRCA1（breast cancer susceptibility gene）基因是第一个被发现的家族性乳腺癌抑癌基因。,第二节肿瘤发病学,2BRCA,毛细血管扩张性共济失调症是一种较罕见的遗传病，患者存在对DSB修复的缺陷，呈现基因组不稳定性，表现为对辐射的高度敏感和肿瘤易感性。在ATM缺失或杂和子细胞中，ATM蛋白的结构和功能发生变化，使得对DNA损伤的监测作用减弱、细胞周期监测点和DNA损伤修复异常、染色体不稳定，未经修复的DNA损伤和突变的积累很容易随细胞分裂传入子代，最终导致肿瘤的发生。,第二节肿瘤发病学,3 ATM,（五） 代谢酶基因也影响肿瘤的发病,绝大多数化学致癌物都是间接致癌物，需经细胞内代谢酶的活化才具有致癌作用。 代谢酶基因明显的多态性，产生了个体间对某种特定化学致癌物代谢能力和肿瘤易感性的差异。,第二节肿瘤发病学,化学致癌物的代谢酶,化学致癌物的代谢酶,相代谢酶:CYP450系统,是代谢活化前致癌物为终致癌物的主要酶类,相代谢酶 :参与对致癌物的解毒过程，包括环氧物水解酶、谷胱甘肽转硫酶（GST）、N-乙酰基转移酶（NAT）、硫转移酶、UDP-葡萄糖醛酸基转移酶等,第二节肿瘤发病学,代谢酶多态性与肿瘤易感性,1.概述,第二节肿瘤发病学,2CYP1A1多态性与肿瘤的关系,（1）肺癌 CYP1A1与致癌物苯并吡的代谢有关，其遗 传多态性与个体对肺癌的易感性有关。 （2）胃癌 有CYP1A1*2C基因Val/Val基因型的个体对 致癌物如烟草中的苯并芘、亚硝胺具有更高的敏感性。 （3）食管癌 CYP1A1*2C基因Va1/Va1型与食管癌易感性有关 。（4）其他肿瘤 CYP1A1*2A 基因vt/vt型显著增加了患前列腺癌的危险性。,第二节肿瘤发病学,(一)一般的肿瘤形成需要几十年的时间(二)癌变过程至少需经历激发和促进两个阶段经典的癌变理论(三)多项实验证据支持肿瘤发生的多阶段学说,三、 肿瘤发生的多阶段学说,“二阶段假说”,激发 :,促进:,潜伏性癌细胞,癌细胞 过程长,促癌物,初期可逆后期不可逆,第二节肿瘤发病学,肿瘤发生的多阶段学说,第二节肿瘤发病学,四、 肿瘤起源的干细胞学说,第二节肿瘤发病学,肿瘤干细胞（tumor stem cells，TSC）,第三节 肿瘤侵袭与转移,第三节肿瘤侵袭与转移,一、肿瘤与周围环境存在密切交流 二、上皮-间质转化是肿瘤细胞侵袭与转移的关键三、肿瘤侵袭与转移过程中的关键分子 四、血管生成是肿瘤向外扩张的关键步骤,侵袭: 指恶性肿瘤细胞侵犯和破坏周围正常组织的过程。 转移: 指恶性肿瘤细胞脱离原发部位，通过静脉，淋巴或体腔等途径迁移到远处特定组织或器官中继续增殖生长，并形成与原发肿瘤性质相同的继发肿瘤的全过程。,侵袭（invasion）和转移（metastasis）是恶性肿瘤最重要的生物学特征,一、肿瘤与周围环境存在密切交流,二、上皮-间质转化是肿瘤细胞侵袭与转移的关键,上皮-间质转化的特殊诱导因子主要包括：生长因子转录因子,三、肿瘤侵袭与转移过程中的关键分子,（一）细胞粘附分子细胞粘附分子的改变 是指由细胞合成并定位于细胞表面可促进细胞间及细胞与细胞外基质（ECM）间选择性粘附的一类蛋白分子。大都属于跨膜糖蛋白家族， 主要包括：整合素 、钙黏蛋白、免疫球蛋白超家族、选择素、 CD44 等。,第三节肿瘤侵袭与转移,1.整合素,整合素（integrins）：是一类在动植物中广泛分布的具有二价阳离子依赖性的细胞粘附分子，可介导细胞间及细胞与ECM间的选择性粘附。结构：由、亚基以共价键结合形成异源二聚体。特点：整合素的表达水平或功能的异常改变均可导致细胞粘附行为的变化，与肿瘤的侵袭和转移过程密切相关。,第三节肿瘤侵袭与转移,转移早期：某些整合素表达减弱或功能丧失，导致肿瘤细胞间及肿瘤细胞与ECM间的粘附作用降低而易于从瘤体脱落。当肿瘤细胞进入循环系统后，瘤细胞表面某些整合素分子如21表达增强，促进了与血管内皮细胞间的粘附，有助于转移灶的最终形成。,整合素,第三节肿瘤侵袭与转移,2.钙黏蛋白（cadherins）,钙黏蛋白是一类介导细胞与细胞间相互粘附作用的钙依赖性粘附分子。根据其组织分布主要可分为E、P和N三种 ；E-cadherin是影响肿瘤转移较重要的一种，在很多肿瘤组织中呈低表达、不均匀性表达、甚至表达缺失状态，其表达强度往往随着肿瘤分化程度的降低而下降。,第三节肿瘤侵袭与转移,免疫球蛋白超家族（Ig-superfamily，Ig-SF）,分子结构中含有免疫球蛋白（Ig）样折叠结构域，一般不依赖于钙离子； 主要包括神经细胞粘附分子（NCAM）、型血管细胞粘附分子（VCAM-1）、型细胞间粘附分子（ICAM-1）、血小板-内皮细胞粘附分子（Pe-CAM）、癌胚抗原（CEA）以及抑癌蛋白DCC等；部分成员（如ICAM，VCAM）通过与整合素互为配体或受体与多种类型恶性肿瘤的转移有关。,第三节肿瘤侵袭与转移,4.选择素（selectins）,以唾液酸化的路易斯寡糖（Sialyl-Lewis）或类似结构的分子为识别配体的粘附分子；其作用依赖于钙离子，主要参与白细胞与血管内皮细胞之间的识别与粘附；选择素在肿瘤转移的过程中起着重要作用；,第三节肿瘤侵袭与转移,5. CD44,分布极为广泛的细胞表面跨膜糖蛋白，在血液细胞和上皮细胞表面均有表达。 其正常功能是作为受体识别透明质酸（HA）和胶原蛋白、等，主要参与细胞-细胞，细胞-基质之间的特异性粘附过程。 CD44基因的表达与肿瘤的转移具有显著相关性 。,第三节肿瘤侵袭与转移,（二） 细胞外基质的降解促进了肿瘤的转移,细胞外基质（ECM）包括基底膜和间隙基质，是由细胞分泌到胞外的分泌蛋白和多糖构成的精密有序的网架结构。 ECM主要包括：胶原（collagens）非胶原糖蛋白（noncollagenous glycoproteins）氨基聚糖（glycosaminoglycan，GAG）蛋白聚糖（proteoglycan弹性蛋白（elastin）,第三节肿瘤侵袭与转移,肿瘤细胞发生转移时可分泌或诱导其它效应细胞分泌各种蛋白水解酶降解ECM。,细胞外基质的降解促进了肿瘤的转移,ECM的各种成分构成了阻碍细胞移动的天然屏障；,ECM的降解可形成局部溶解区，构成肿瘤细胞的转运通道，直接导致了肿瘤转移的启动。,第三节肿瘤侵袭与转移,纤维蛋白溶酶及其酶原活化因子 (plasminogen activator，PA) 基质金属蛋白酶（matrix metallo proteinases，MMP）弹力蛋白酶组织蛋白酶等,蛋白水解酶降解ECM,降解ECM的蛋白水解酶,第三节肿瘤侵袭与转移,与肿瘤的转移潜能正相关的蛋白水解酶,1.基质金属蛋白酶类（MMPs）2.纤维蛋白酶及其酶原激活因子,第三节肿瘤侵袭与转移,1.基质金属蛋白酶类（MMPs）,依赖于锌离子等金属离子的具有高度同源性的蛋白水解酶；能降解除多糖外的所有ECM成分 ；以无活性的酶原形式被分泌到胞外 ；被多种蛋白酶和非蛋白酶水解激活 ；活性可被特异性金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）所抑制,第三节肿瘤侵袭与转移,第三节肿瘤侵袭与转移,基质金属蛋白酶的分类,（三） 细胞运动因子增强肿瘤的转移,影响细胞的运动能力的因子肿瘤细胞本身分泌的因子（自分泌运动因子）宿主细胞分泌的因子（旁分泌运动因子）ECM的成分等,第三节肿瘤侵袭与转移,四、血管生成是肿瘤向外扩张的关键步骤,第三节肿瘤侵袭与转移,促进肿瘤血管的生成,血管生成抑制因子的分泌不足,血管生成因子的过度表达,常见血管生成因子和血管生成抑制因子,血管生成因子血管内皮生长因子（VEGF）成纤维细胞生长因子（FGF）表皮生长因子（EGF）血管生长素（angiogenin）白介素-8肿瘤坏死因子（TNF）非肽类生长因子等,血管生成抑制因子血管抑制素（antiostain）内抑素（endostain）肌原蛋白I（troponin I）干扰素a血小板反应素血小板因子4等,第四节肿瘤的防治原则,一、肿瘤标志物二、肿瘤的常规治疗方法三、肿瘤的靶向治疗,第四节肿瘤的防治原则,（一）肿瘤标志物是早期诊断的基础,“肿瘤标志物”（tumor marker）的特征：灵敏度高，可检测出所有肿瘤患者 特异性好，则可准确区分所有肿瘤患者和非肿瘤患者。,第四节肿瘤的防治原则,一、肿瘤标志物,（一）常见肿瘤标志物,1胚胎抗原类（癌胚抗原类） 2糖脂或糖蛋白类3酶类,第四节肿瘤的防治原则,1.胚胎性抗原（fetal antigen）,胚胎性抗原（fetal antigen）： 是指在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎发育过程中逐渐减少，出生后消失或仅痕迹量存在。 当细胞癌变时此类抗原可被重新合成于肿瘤细胞表面，或分泌到体液中。,第四节肿瘤的防治原则,常见胚胎性抗原,甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）：AFP升高与原发性肝癌及畸胎瘤等生殖细胞肿瘤密切相关。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）：CEA表达升高主要见于消化系统中、晚期肿瘤，以及肺癌、乳腺癌等非消化系统肿瘤。,第四节肿瘤的防治原则