噬血细胞综合征发病机制、诊断和治疗

噬血细胞综合征 Hemophagocyticsyndrome 定义 噬血细胞综合征 HPS 又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 hemophagocyticlymphohistiocytosis HLH 是一种以发热 全血细胞减少 肝脾肿大 黄疸 肝功能损害 凝血异常和组织病理中噬血细胞增多为特征的临床综合征 病因分类 原发性HLH 家族或遗传性HLH 继发性HLH 又称反应性噬血细胞综合征 RHS 感染相关HLH 病毒 尤其EBV 细菌 真菌 原虫等恶性肿瘤相关HLH 尤其T细胞淋巴瘤胶原血管病相关HLH HLH FamilialHemophagocyticLymphohistiocytosis FHLH PrimaryHLHInfectionAssociatedHemophagocyticSyndrome IAHS SecondaryHLH SHLH VAHS 流行病学 SHLH可发生于任何年龄人群FHLH主要见于儿童 尤其 1岁 FHLH年发生率为1 2 百万儿童M F有报道夏季多发与遗传 感染 肿瘤和自身免疫病有关似乎存在地理和种族差异近年来 EBV HLH日益受到重视 病因与发病机制 Infection associatedHLH DevelopsastheresultofinfectionViral mostcommon bacterial fungal parasitesOfteninimmunocompromisedhosts HIV oncologic Crohn sdisease 2000年美国CDC收录的感染相关HLH文献报道 病毒Adenovirus 6 CMV 7 Dengue 7 EBV 16 HAV 5 HBV 1 HCV 1 Herpessimplex 4 HIV 11 HHV 6 4 HHV 8 1 InfluenzaA antigenictypeH1N1 1 Measles 2 ParainfluenzatypeIII 1 ParvovirusB 19 9 Rubella 1 Varicellazoster 4 2000年美国CDC收录的感染相关HLH文献报道 细菌Bacterialsepsissyndrome 7 Brucellamelitensis 3 Chromobacteriumviolaceum 1 Chlamydiapsittaci 1 Coxiellaburnetii 2 Ehrlichiasp 4 Mycoplasmapneumoniae 2 Orientiatsutsugamushi 1 Rickettsiaconorii 1 SalmonellaTyphi 8 Mycobacteriatuberculosis 6 2000年美国CDC收录的感染相关HLH文献报道 真菌Aspergillussp CandidaalbicansCryptococcusneoformansHistoplasmacapsulatumPenicilliummarneffeiPneumocystiscariniiTrychophytonbeigelii 2000年美国CDC收录的感染相关HLH文献报道 寄生虫Babesiamicroti 2 Leishmaniasp 3 Plasmodiumfalciparum 4 Toxoplasmagondii 1 Strongyloidesstercoralis 1 Borreliaburgdorferi 1 Leptospirasp 1 Treponemapallidum 1 发病机制 各种HLH的共同发病机制是T NK细胞免疫调节功能异常 体内细胞因子 TNF IFN IL 1等 过多 引起单核巨噬细胞增殖并且功能亢进 导致多脏器功能损害 但是各种原因引起T NK细胞异常分泌细胞因子的确切机制仍不清楚 感染相关HLH的可能发病机制 FamilialHLH HereditarytransmitteddisorderAutosomalrecessiveAffectsimmuneregulationFamilyhistoryoftennegativeTriggeredbyinfections FHLH的类型 Perforin MembranolyticproteinexpressedinthecytoplasmicgranulesofcytotoxicTcellsandNKcells ResponsibleforthetranslocationofgranzymeBfromcytotoxiccellsintotargetcells granzymeBthenmigratestotargetcellnucleustoparticipateintriggeringapoptosis Withoutperforin cytoxicTcells NKcellsshowreducedornocytolyticeffectontargetcells 临床特征 发热 60 100 脾肿大 35 100 肝肿大 39 97 淋巴结肿大 17 52 皮疹 3 65 神经症状 脑病 假性脑脊膜炎 癫痫 7 47 贫血 89 100 血小板减少 82 100 中性粒细胞减少 58 87 高甘油三酯血症 59 100 高胆红素血症 74 低纤维蛋白原血症 19 85 高乳酸脱氢酶高铁蛋白血症 诊断标准 HLH 2004 HLH 符合以下5 8条标准即可诊断A 发热 7天B 脾大C 外周血2 3系细胞减少1 Hb 90g L 4周婴儿 Hb 100g L 2 PLT 100 109 L3 ANC 1 109 LD 高甘油三酯血症 2mmol L或 3SD正常值 和 或低纤维蛋白原血症 1 5g L E 脾 肝 淋巴结 骨髓或CNS中噬血细胞增多 无肿瘤细胞F NK细胞 CD56 16 活性减弱或缺乏 在SHLH缓解时可恢复正常 数量一般正常G 高铁蛋白血症 500 g L H 血浆sIL 2R CD25 2400U mLFHLH 序列分析检测到PRF1或UNC13D基因突变即可诊断 FHLH与SHLH鉴别 年龄怀疑SHLH时也要排除FHLH系统性少年发病类风关 soJRA 巨噬细胞激活综合征 MAS FHLH 2 NK细胞PRF1表达 SHLH有病因 感染 病毒 EBV 细菌 真菌 寄生虫 自身免疫病 soJRA SLE遗传性免疫病 如XPL SH2D1A或BIRC4基因突变 EBV 致死性传单或B NHL肿瘤 淋巴瘤 尤其T NHL 代谢病临床特征不能鉴别 感染也是FHLH的主要诱因分子遗传学检测是鉴别二者的根本手段 但阴性不能排除FHLH 治疗 支持治疗对因治疗化学免疫治疗诱导治疗继续治疗Allo HSCT HLHPts If2ndHLH Treatcauseofimmunereactivation Ifpersistentconsider1stHLH 8wksChemo immu FamilialDisease Resolvednon familial Persistentnon familial Stoptherapy Reactivation Continuationtherapy BMTifdonor Continuationtherapy BMTifdonor Continuationtherapy BMTifdonor Management HLH 94方案 诱导治疗 共8周 VP16150mg m2 biw 2w qw 6wDEX10mg m2 d 2w 5mg 2w 2 5mg 2w 1 25mg 1w 逐减 1wCNS受累者ITMTX DEX最多4次 于第3周开始继续治疗 直至52周 用于未缓解者及已知为FHLH者DEX10mg m2 d 3d分别于第10 12周 VP16150mg m2 1次分别于第10 12周 CSA每天口服以达谷值 200 g LAllo HSCT 选择最佳供者 FHLH尽早移植 HLH 2004方案 诱导治疗 共8周 VP16150mg m2 biw 2w qw 6wDEX10mg m2 d 2w 5mg 2w 2 5mg 2w 1 25mg 1w 逐减 1wCSA3mg kg po Bid 以达谷值 200 g L CNS受累者ITMTX DEX最多4次 于第3周开始继续治疗 直至52周 用于未缓解者及已知为FHLH者DEX10mg m2 d 3d分别于第10 12周 d8 10 VP16150mg m2 1次分别于第10 12周 d14 CSA每天口服以达谷值 200 g LAllo HSCT 选择最佳供者 FHLH和复发SHLH尽早移植 HLH 94Results 113patientstreatedonprotocol56 63 113 aliveatmedian37 5m 3yearOS55 9 BMTpatients n 65 3yearOS62 Only15 65patientshadmatchedrelateddonors Themajoritywereunrelated 儿童HLH疗效比较 不治疗组 n 121 1983年 1年OS5 HLH 94治疗组 n 113 2002年 5年OS55 其他治疗组 n 122 1996年 5年OS22 HLH 94治疗EBV HLH 78例中位随访43个月的结果 早期 8周内 死亡 11例 14 1 早期 8周内 治疗 47 78例CR 20 78例PR临床复发 13例 19 4 Allo HSCT 12例难治 复发者晚期死亡 8例 包括1例t AML 4例复发 3例TRM 随访期内总生存率 59 78例 75