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药用热敏高分子材料综述S1120494 蒋翠平摘要 温敏性高分子材料是当今研究热点之一，它是一类能“感知”外界温度微小的物理或化学变化刺激，自身性质随之发生明显改变的功能性聚合物，通过相关文献研读，本文从三个方面论述了温度敏感性材料的性质在药物控释体系中的应用，表明其有很大的开发潜力。关键词 热敏 脂质体 水凝胶 嵌段聚合物 一种较好的药物输送系统 (drug delivery system，DDS)总是致力于获得更好的疗效而降低周身毒性，同时通过改善药物代谢动力学而增加其利用度，这对药物的开发提出了诸多挑战1-4。对人体而言，发病往往是局部性的，为了尽量避免损伤正常的部位，研发能特异性识别组织、器官、细胞的主动靶向制剂和物理化学靶向制剂显得尤为重要5。在众多的控释方式中，温度的变化不仅容易控制，而且易被应用于生物体内外，因此，温度敏感型高分子聚合物得到广泛的研究。本文就此药用材料作如下综述。1. 热敏脂质体1.1 普通热敏脂质体普通热敏脂质体是相对于磁性热敏脂质体、长循环热敏脂质体等而言的。现有的热敏脂质体通常以二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酸磷脂酰胆碱(DSPC)、热敏性材料为主要膜材制备而成。在正常体温下，热敏脂质体中脂质体膜呈致密的胶晶态排列，故药物很难扩散出来；而当脂质体随血液循环经过预先加热的靶器官时，当温度升高到磷脂发生相转变时，磷脂中出现两相共存，出现相分离，膜的通透性增加，内容物渗漏，其内部包裹的药物大量扩散到靶器官中，在靶部位形成较高的药物浓度6-7。如图1所示的过程。Hattori等8的体外实验发现升温明显增强了顺铂脂质体的抗人骨肉瘤细胞的作用，还发现瘤体以及细胞内的药物浓度明显高于单纯使用脂质体者。热敏脂质体的临床前实验一般采用荷瘤小鼠测定药物在体内各组织和加热部位的分布，观察治疗效果和生存时间。1.2 磁性热敏脂质体磁性热敏脂质体是近年来兴起的一种可以同时发挥热疗与化疗作用的靶向药物载体，它可以在外加磁场的作用下随血液循环聚集到靶器官，通过交变磁场产热，释放药物，达到定向治疗的效果。与普通脂质体相比，磁性热敏脂质体具有更强的组织靶向性和控释特性。Shinkai等9研究了磁性脂质体 (magnetic cationatic liposomes，MCLs)对肿瘤的热疗作用，他们用8 MHz的射频分别加热注射了MCLs和未注射MCLs的小鼠肿瘤部位，结果前者温度上升至43 以上，而后者只有41 。切除肿瘤后行组织学观察发现，注射MCLs组比未注射MCLs组肿瘤有更广泛的坏死，注射组7只小鼠中5只肿瘤完全消退，可见磁性载体增强了热疗效果。1.3 长循环热敏脂质体长循环热敏脂质体(long circulation thermosensitive liposome，LTL)是经过修饰，以增加脂质体的柔顺性和亲水性，通过单核-巨噬细胞系统吞噬，减少脂质体脂膜与血浆蛋白的相互作用。它通过加入长循环材料（如亲水性大分子或带有水溶性聚合链的聚合物）和热敏材料制备而成的，具有长循环脂质体和热敏脂质体的双重优点。同时可以减少RES的识别和摄取，延长体内的循环时间，又可在加热条件下迅速释放药物于加热部位10-13，起到靶向释药作用。吕万良等14证明PEGs脂质体与普通脂质体相比，抗肿瘤活性显著地提高。脂质体研究已从单一脂质体，向多功能脂质体如热敏长循环脂质体等方向发展，使原来阻碍其实际应用的稳定性，长效性，靶向性等问题通过新技术，新辅料等试验研究获得了不同程度解决，也使脂质体技术得到长足发展，具有很好的开发前景。2 高分子水凝胶热敏水凝胶的分类方法有很多，按其溶胀机理可以分为两类：低温溶解型和高温溶解型。前者在升温件下凝胶收缩，后者则在升温条件下凝胶溶胀。2.1 低温溶解型水凝胶 1984年发现，聚异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)在较小的温度范围内可表现出明显的疏水和亲水变化。PNIPAM的临界溶解温度下限（LCST）在32左右。通过加入疏水或亲水的共聚单体或简单共溶剂，简单盐类或表面活性剂，可以得到特定相变温度的水凝胶。PNIPA不同于一般的聚合物，PNIPAm水溶液在32以下时，溶液清澈透亮，而当温度高于32时，溶液分相，析出沉淀，再降温时，沉淀溶解。这一特征温度称之为PNIPAm的最低临界溶解温度（Lower Critical Solution Temperature，LCST）或体积相变温度（Volume Phase Transition Temperature）。这种现象的本质在于32以下PNIPAm分子取伸展构象，而在此温度以上，则取压缩线团构象，分子因呈疏水性而相互聚集沉淀。智能型微凝胶在LCST附近的体积随温度的改变如图2。 Bae等15用聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAm）半互穿网络凝胶基质包埋吲哚美辛，可以感受温度的变化有节律的释放药物。此种药物控释的“开-关”是由NIPAm的相变温度和网络中溶剂的作用决定，吲哚美辛的释放曲线和滞后时间受凝胶的分子组成比和相变温度的控制，因此当温度低于LCST时，皮层溶胀消失，水凝胶处于“开”的状态，吲哚美辛以自由扩散的方式向外释放，温度高于LCST时，水凝胶溶胀阻止药物释放。 这种药物控释模式见图3。2.2 高温溶解型水凝胶 具有高临界相转变 (UCST，Upper critical solution temperature)的高分子材料，在热疗、热敏性靶向释放等领域均具有很好的应用前景。从热敏性相转变的机理来说，具有高临界相转变温度的高分子，在温度低于UCST 时不溶于水的原因主要是这类高分子一般含有可以发生缔合的极性基团，在低温时形成分子内的静电缔合或氢键缔合，在温度高于UCST 时发生解缔合，极性基团通过水合化过程溶于水。DMSO 溶液中的PCL具有UCST 性质，在35时，结晶的链段溶化，以它为壳体的磁性纳米粒子，能利用磁能转化的热能，在肿瘤治疗的高热疗法中作探测物质16。在一定的交变磁场中，铁磁流体的磁性核产生稳定的热量，使粒子的温度上升，在UCST 以上由于壳体材料亲水性增强，改变了壳体的穿透性，3033 可方便地使核内的染料探针 (p-MOED)释出壳体，进而观察体内肿瘤， 若在核内负载药物， 还可用于肿瘤靶向治疗。与LCST 类热敏性高分子材料相比，UCST 性质的高分子材料的研究非常少。但是从热敏特点来看，已知的UCST 类高分子的相转变温度都比较低(3040) ，相转变的机理也较为清楚，加上它们大多具有极性基团，可以对pH、电解质的变化产生响应。因此，UCST 类高分子材料作为一种新型的功能性材料，值得人们进行更广泛和深入的研究。2.3 其他除了以上提到的两种水凝胶外 近来又报道了一些低温溶解和高温溶解双重性的水凝胶，但其很少应用于药物，所以这里不做详细介绍。3 合成的热敏嵌段共聚物3.1聚N-异丙烯酰胺嵌段共聚物水凝胶目前，己开发出一系列基于NIPAM热敏性聚合物胶束作为潜在的药物载体17-18。然而，许多研究都集中在AB型两嵌段和ABA型三嵌段共聚物胶束上，但对于药物的输送，这些胶束由于热敏性嵌段形成的壳在LCST下失去亲水性而使整个共聚物变成疏水分子，这就导致胶束在体内循环过程中产生沉淀而降低其生物相容性19，从而限制了其实际的应用价值。热敏性的P(NPAM-co-VP)嵌段由亲水变为疏水而收缩形成壳塌陷贴附于PMMA核上，从而形成了以PMMA嵌段为核、P(NIPAM)嵌段为壳及PVP嵌段为冠的核-壳-冠结构的胶束，如图4所示：此三嵌段共聚物在水中能够自组装成球形的聚合物胶束，并具有纳米规模的尺寸和窄的尺寸分布，而且自组装聚合物胶束表现出明显的温度响应性，其LCST稍高于生理温度约为39。体外的药物释放研究表明，负载叶酸的聚合物胶束具有独特的热敏性药物释放行为。3.2 聚乙烯醚嵌段共聚物聚乙烯醚也是一种典型的温敏凝胶聚合物，其结构含有类似PEG的业基氧乙烯侧链单元，因而具有两亲性。一种由聚(2-(2-乙氧基)乙氧基乙基乙烯醚(PEOEOVE)和聚(2-甲氧乙基乙烯醚)(PMOVE)构成的两嵌段共聚物，在40时，由于PEOEOVE连续的脱水作用使溶液转化为水凝胶，在60-70由于PMOVE连续的脱水作用水凝胶转化为溶液，导致了胶束尺寸的减少和相互作用的减弱。其凝胶作用是由于形成了格子状球形分子团20。Zentner等21研究表明，难溶性抗癌药紫杉醇在PLGA-PEG-PLGA 凝胶中的溶解度和稳定性均有显著提高。5时，紫杉醇在23%水凝胶中的溶解度可10 mg/mL，比在水溶液中的溶解度(约4 g/mL)，提高了2000多倍；37时，紫杉醇在水溶液中贮存30 d后完全降解，而在23%水凝胶中贮存30 d后，仅有不到15%的药物发生降解；在-105时，贮存1年后降解不到1%。制备含2 mg/mL，紫杉醇的23%PLGA-PEG-PLGA水凝胶制剂，体内实验证明，该凝胶制剂能为紫杉醇提供约50 d 的有效控释，而在Poloxamer F2127凝胶中，仅约1 d时间药物就释放完毕。3.3 聚环氧乙烷聚环氧丙烯(PEOPBO)嵌段共聚物 聚环氧乙烷聚环氧丙烯(PEO-PPO-PEO)普朗尼克(泊洛沙姆)目前已广泛应用，该聚合物具有两亲性，能对亲水性药物和疏水性药物进行包合，一些浓缩的泊洛沙姆在室温下呈溶液状态，在生理温度条件下呈凝胶状态，因此，可作为给药系统中的缓慢注射载体和眼用凝胶载体。合成过程如图5。3.4聚乙二醇聚酯嵌段共聚物 PEG-PLLA(聚左-丙交酯)-PEG为基础的一系列可生物降解温敏三嵌段共聚物水凝胶。该聚合物具有控制药物释放的特性。采用己二酰二氯交连MPEG-PLA耦合和合成的PEG-PLA-PEG-三嵌段22，以及采用二环己基碳二亚胺为交联剂关联星形PLLA和甲基PEG来制备一些星形PLLA-PEG嵌段共聚物已有研究报导。Agrawal等23研究表明，难溶性药物舒林酸(sulindac)及丁卡因(tetracaine)从三嵌段共聚物PLA-PEG-PLA中的释出均符合零级释放模型，释放时间分别为20 d和10 d。 还有其他结构的温敏成胶性的聚合物，例如，PEG-PTMC(聚环丙烷碳酸酯)两嵌段共聚物24，PEG-PEC(聚2-氰基丙烯酸酯)水溶液25，也在研究和开发之中。近两年新材料不断涌现，虽然目前还停留在实验室阶段，未来将会有更多具有功能性、安全有效的药物新型载体得以应用。4 结论热敏感性系统特点各异。对于其选择依赖于它的内在性质及所面临的治疗用途。比如，当眼部用药时，就要考虑到透明性。胃肠外给药时，需要证明非生物降解确实有效。随着研究的不断深入，这种材料必将会被越来越多地在各种药物新剂型的开发、研制中采用，具有很大的潜在的发展和应用前景。参考文献1 N. 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