干细胞治疗糖尿病足与糖尿病的手术治疗

干细胞治疗糖尿病足与2型糖尿病的手术治疗潘天荣,糖尿病足,又称为糖尿病肢端坏疽，是糖尿病最严重的慢性并发症之一，是糖尿病患者致残、致死的重要原因，发病机制为糖尿病下肢大血管、小血管和微血管病变末梢神经病变机械性足部外伤合并感染,糖尿病足诊断依据,符合糖尿病诊断标准肢体冷感患肢静息痛有间歇性跛行患足有胼胝、破溃、溃疡，严重者累及骨组织存在足部或下肢感觉，包括温度觉、痛觉和震颤觉的异常，和神经传导速度的异常足背动脉搏动减弱，踝肱比ABI小于1，超声多普勒检查发现血管硬化，且常伴有狭窄经皮氧分压测定，足背部经皮氧分压小于4Kpa核磁共振血管造影、选择性血管造影显示动脉血管狭窄X线片观察有无骨组织感染、骨髓炎,Wagner分级,0级无溃疡； 1级溃疡局限于皮肤； 2级溃疡深达筋膜； 3级溃疡累骨质，可伴有骨髓炎；4级出现干性或湿性坏疽，可伴有蜂窝组织炎； 5级组织广泛坏死。,糖尿病足的治疗手段,包括药物治疗、介入治疗和干细胞治疗。药物治疗选择包括扩血管、抗凝药和营养神经等，但是疗效有限。介入治疗是糖尿病足血管病变的一种直接、有效的治疗方法。但目前仍存在术后再狭窄的问题，且因为糖尿病本身的原因，其术后再狭窄的概率较非糖尿病患者高，同时小动脉和微循环病变无法用导管、导丝解决，且肾功能不全的患者慎用，从而限制了临床应用。,干细胞移植治疗糖尿病足技术,日本首先成功应用自体骨髓单个核细胞治疗下肢缺血性疾病国内外相继开展干细胞移植治疗糖尿病足，国内有数百家医院开展这项工作。技术成熟，疗效肯定将分离出的干细胞移植到糖尿病足患者的缺血肢体。脐带血干细胞移植能供给血管新生因子、造血干细胞和细胞因子，以促进新生血管、侧枝循环的形成,干细胞的概念,干细胞是能够长期存活，具有不断的自我繁殖能力和多向化潜能，几乎存在于所有组织中的原始细胞。从功能上理解更重要：干细胞不论在体内还是体外培养都能表现为长期存活，不断地自我繁殖。在一定的微环境下可以诱导分化为所需要的组织细胞，有很强的可塑性。,干细胞的分类,按其分化潜能的大小分类 第一类是全能干细胞 第二类是多能干细胞 第三类是单能干细胞按其来源分类 胚胎干细胞 成体干细胞 诱导多能干细胞,胚胎干细胞、诱导多能干细胞、成体干细胞比较,成体干细胞的生物学特性-为什么能治病,干细胞长期存活不断地自我繁殖的特性： 干细胞不论在体内还是体外培养都能表现为长期存活，不断地自我繁殖。只有长期存活，才能用于临床治疗。,成体干细胞的生物学特性-为什么能治病,可塑性：成体干细胞的可以跨系跨胚层分化为所有的组织细胞类型的特性。这是成体干细胞能够治疗各种细胞损伤性疾病的理论基础。,成体干细胞的生物学特性-为什么能治病,成体干细胞具有多相分化潜能，而且成体干细胞的转分化常发生在病理情况下，干细胞是向病理部位迁移，成为病理部位的前体细胞，并分化为终末成熟细胞干细胞可以作为细胞治疗理想的选择，关键在于“干细胞向病理部位迁移”，称为化学趋向性,干细胞治疗的途径,血管介入治疗病变部位直接注射静脉输入治疗体腔输入治疗（如：中央脑室，蛛网膜下腔注射）,血管介入治疗,病变部位直接注射,静脉输入治疗,体腔输入治疗,糖尿病足干细胞移植方式,主要有以下三种：第一种为缺血肢体局部肌肉内多点注射第二种为缺血肢体动脉腔内注射第三种为前2种方法同时移植或者先后进行,糖尿病足干细胞移植治疗适应症,有糖尿病史，出现单侧或双侧足部疼痛，尤其是静息痛或间歇性跛行，经相关检查确诊，除外其他病因，均为适应症无严重的局部和全身的感染患者知情且同意无严重的其他组织器官合并症无干细胞移植治疗的禁忌症：如高度过敏体质；休克、全身衰竭等垂危情况；恶性肿瘤晚期；凝血功能障碍性疾病，如血友病等,移植术前准备,实验室检查完备：三大常规、肝肾功能、血糖、电解质、血脂、免疫十项、凝血功能等测定经皮氧分压、踝肱比核磁共振血管造影心电图局部或全身感染的患者，应抗感染治疗直至感染完全好转彻底清理有坏死变性的组织,脐带间充质干细胞,由我院生物医疗研究中心提供间充质干细胞：来源于中胚层的具有高度自我更新和多向分化潜能的成体干细胞脐带间充质干细胞取材方便，易于收集、保存，免疫原性低，分化能力强，是细胞治疗的理想靶细胞副作用：尚未发现重大副作用或不良反应：个别出现头痛、头晕、恶心、皮肤瘙痒、心动过速、低热，多有自限性,移植手术操作过程-病变部位直接注射,硬膜外麻醉或者腰麻将被移植肢体，由近端致远端，用碘伏消毒三遍，用双氧水冲洗有溃疡的肢体部分三遍，铺无菌巾，并用无菌巾包裹有溃疡的肢体部分将干细胞悬液多点注射到病变下肢，注意每点注射0.3-0.5ml，各点间距约3cm3cm，肌肉组织丰富的部位可以分层注射,我院开展情况,自2011年底该项技术在我院开展以来，我科已成功完成糖尿病足干细胞移植共计4例，疗效显著。,病 例,患者，男，64岁，有高血压病史3年，否认其他慢性病史。自三月前出现左足第三足趾皮肤青紫、麻木且伴有疼痛入院，经相关检查后确诊为“2型糖尿病、糖尿病足、糖尿病大血管病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、慢性肾功能不全、高血压病”。经控制血糖、血压、扩管、改善循环、营养神经等治疗，血糖及血压控制尚可，但足趾疼痛不能缓解，每日需注射镇痛药物，且肢端皮肤青紫进一步加重，逐渐出现足趾软组织溃烂、坏死。,2011年12月7日进行脐血干细胞局部移植治疗2011年12月10日进行脐血干细胞静脉移植治疗,术中及术后恢复情况,手术顺利，术中及术后均未出现发热、头晕、心慌、恶心等不良反应术后患者足趾疼痛明显缓解，皮肤及软组织破溃处逐渐愈合，左侧足背软组织红肿消退，下肢皮肤青紫明显改善，发凉及麻木感减轻,术后一周,术后十天,手术后半年复诊,小 结,干细胞移植技术为糖尿病足患者提供了改善缺血、缓解症状、避免截肢、改善生活质量的机会。参考众多文献资料，结合实际经验，脐血干细胞移植治疗技术相对较安全。但总体观察时间尚短，需要继续密切关注其疗效及安全性。,手术治疗2型糖尿病,上世纪50年代，减肥手术开始用于治疗肥胖症。长期随访发现，减肥手术后肥胖症患者的体重减轻，同时伴随的糖尿病也获得改善。,历史溯源,1995年 Pories 608例 胃转流术（GBP）肥胖症 其中 146例 2型糖尿病 83% 152例 糖耐量异常 98.7% 术后 血糖 血清胰岛素 糖化血红蛋白均恢复正常随访14年，上述指标长期正常,历史溯源,1998年 Scopinano 2241例 胆胰分流术（BPD）肥胖症 140例 2型糖尿病 术后均不需服用降糖药物 血糖和胰岛素水平恢复正常,历史溯源,2004年 Cummings 3568例 胃肠转流手术（肥胖症） 2型糖尿病 完全缓解率：82%98% 糖耐量减低者 完全缓解率：100%,国内文献报道,国内文献报道,常规治疗 手术治疗,胆胰转流术（BPD）,胃袖套式切除，距回盲部250cm切断回肠，远端回肠与残胃吻合，近端回肠与距回盲瓣100cm回肠作端侧吻合。,胃旁路术（GBP）,游离胃大弯和胃小弯，沿小弯侧贲门下6cm垂直至大弯侧的联线横行闭合胃体部，近侧胃腔容积约为原胃的30%，按照BMI和HOMA-IR计算转流肠攀的长度，在一定部位离断空肠，远端空肠与近侧胃腔吻合，近端空肠与远段小肠吻合，重建消化道。,胃捆扎,用索带捆扎胃底接近贲门处，将胃分隔为近端胃小囊和远端胃，胃小囊成为有效进食容积，带内置硅胶内囊，并与埋入皮下的调节泵连接，通过调节泵的抽水/注水调节内囊的口径，从而实现对输出口大小的调节。,三种术式比较,胃旁路术 (GBP),GBP手术演变,上世纪60年代的传统术式：横断胃体，残胃保留较少，残胃空肠吻合口较大，可达12cm上世纪70年代初期的限制性胃容积术式：采用吻合器将胃分成远近两部分而不切断胃上世纪80年代后期的小肠功能限制术式：研究Y型小肠肠袢长短对肠道吸收功能的影响机制,GBP手术演变,上世纪90年代微创外科术式：1994年，Wittgrove等实施了第一例腹腔镜Roux-en-Y胃肠旁路术 (LRYGBP)，残胃完全与胃远端分离，残胃容积限制在15-20ml，圆形吻合器行结肠后近端胃空肠侧侧吻合。LRYGBP的创伤小、恢复快且安全有效，目前在美国被认为是减肥手术的“标准术式”。,代谢手术治疗适应症,BMI35kg/m2 T2DM亚裔人群BMI3035kg/m2且有T2DM，生活方式和药物难以控制血糖或合并症BMI2829.9kg/m2，如果合并2型糖尿病，并有中心性肥胖且符合2条代谢综合征标准,代谢手术治疗禁忌症,明确诊断的1型糖尿病患者胰岛功能已基本丧失的2型糖尿病BMI28kg/m2且药物能满意控制血糖的患者,手术并发症,近期并发症：吻合口瘘、出血、梗阻等远期并发症：营养不良或缺乏、慢性贫血,作用机制,与体重减轻无关： 意大利热那亚大学医学院Scopinaro等的研究发现： 术后10天内，血糖即可恢复到正常水平，此时尚未发生体重减轻。术后1个月，虽然BMI仍然超出正常标准80，血糖已经恢复正常。 国内武警总医院的临床研究发现： 术后1个月，体重减轻的效果尚不明显时，糖耐量已经明显改善。,作用机制,术后进食减少不是其主要机制 从临床研究的角度，限制摄食量作用最强的减肥手术不是GBP手术，而是AGB，但是AGB对T2DM治疗的有效率(4047)明显低于GBP手术(83)。 动物实验研究的角度，纽约西奈山医院微创外科中心Rubino Francesco研究小组采用GK大鼠(T2DM动物模型)实施保留全胃的转流手术，术后葡萄糖耐量明显改善。,作用机制,后肠学说(hindgut hypothesis)：食物刺激诱导肠源性内分泌激素合成和（或）分泌增加，如GLP-1，通过肠-胰岛轴调控胰岛内分泌功能，增加胰岛素的合成和（或）释放，减少胰岛细胞凋亡，改善外周组织对胰岛素敏感性。前肠学说(foregut hypothesis)：即营养物质避开对胃十二指肠的刺激，减少“胰岛素抵抗因子”等物质的释放。,国内外的研究证明GBP手术是一种有效治疗2型糖尿病的新方法，其治疗机制尚待进一步深入研究，相信随着基础和临床研究的不断深入，将为2型糖尿病的治疗开辟一个崭新的领域!,2010版中国2型糖尿病防治指南,关于手术治疗糖尿病的相关建议,手术治疗,对肥胖2型糖尿病手术治疗具有良好的疗效，甚至超过了各种药物目前我国也已经开展这方面的治疗，增加这一章节的主要目的是在选择手术治疗时要考虑的问题，权衡利弊，掌握好适应症，避免手术扩大化,一. 手术方式与疗效,二. 手术治疗的缓解标准,术