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第十一章非线性药物动力学,Nonlinear Pharmacokinetics,案例11-1,口服苯妥英钠 2.3mg/kg时,t1/2为24h 4.7mg/kg时,t1/2为52.9h 为什么?,第一节 非线性药物动力学简介(掌握),一、非线性药物动力学现象及含义,线性药物动力学中的三个基本假设:,吸收速度为一级或零级速率过程。药物分布速度较快。药物消除为一级速率过程。,一般来说,在常规治疗剂量范围内,大部分药物在体内的动力学过程属于线性过程。,t12、k、Cl与剂量无关。血药浓度与剂量成正比。AUC与剂量成正比。,1.线性药物动力学药动学参数的特点,三、产生非线性药物动力学的原因,有些药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄任一过程涉及酶和载体的饱和性,出现非线性药物动力学。又称为容量限制动力学。主要表现为药物动力学参数随剂量不同而改变。,引起非线性药物动力学的原因,产生非线性药物动力学原因来自于代谢酶和载体系统的饱和性,主要表现:药物代谢过程中酶代谢达饱和。药物吸收、排泄中载体转运达饱和。药物分布时与血浆组织蛋白结合达饱和。酶诱导及代谢产物抑制。,酶诱导及代谢产物抑制产生非线性现象。 如:双香豆素剂量增加后,半衰期延长 (代谢产物抑制代谢酶引起)。,如:青蒿素连续给药7天后,清除率提高了5倍。 (诱导自身代谢酶引起),二、非线性药物动力学的特点动力学方程服从米氏方程。AUC、血药浓度与剂量不成正比。消除半衰期随剂量增加而延长。其它药物可能与其竞争酶或载体系统,影响其 动力学过程。药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。,非线性药物动力学在临床中的意义,药物在体内的ADME四个过程当中,任何过程被饱和,产生非线性动力学,都会导致显著的临床效应和毒副作用。如:由于消除过程被饱和,清除率降低,血药浓度升高,半衰期延长,易出现中毒。,四、非线性药物动力学的识别要素,静脉注射高、中、低三个剂量,得到不同剂量在各个取样点的血药浓度时间(ti、Ci)数据组。,1、根据药动学参数(t1/2 、k、CL)判断: 高、中、低三种剂量的t1/2基本相等属线性, 不等属非线性。,2、AUC/剂量 判断: 高、中、低三种剂量的AUC/剂量的比值基本相等属线性,不等属非线性,随剂量增加比值显著增大。,一、米氏方程(Michaelis-Menten Equation),Vm:为药物消除的理论最大速度。Km:米氏常数,为药物消除速度为Vm一半时的血药浓度。,第二节 非线性药物动力学方程(熟悉),该方程适用于ADME四个过程中的可饱和过程。非线性药物动力学参数Km和Vm在一定条件下是常数,但体内过程受到各种因素影响而变化时,会发生变化。,1、当KmC时,米氏方程可简化为:,(线性动力学),2、当Km Km),将11-3式积分整理得,3.根据给药速率R和稳态血药浓度关系式计算(直接计算法),给药速率,消除速率,达稳态后给药速率等于消除速率,解联立方程求出Km和Vm。,两种给药速率下(R1和R2)分别对应两种血药浓度(Css1和Css2),2、Cl,非线性动力学过程清除率定义为:,所以,非线性消除的药物,其总体清除率与血药浓度有关,随血药浓度的增高总体清除率将变慢。,讨论:(1)当血药浓度较低时,KmC,则,这与线性动力学药物总清除率相同,即与血药浓度无关。,(2)当血药浓度较高时, C Km ,则,药物总清除率与血药浓度成反比,血药浓度增大一倍,总体清除率减少至原来的一半。,(3)当一种药物既有线性消除,也有非线性消除时,可见,当一种药物既有线性消除也有非线性消除时,总清除率为两种清除率之和。,3、t1/2,将米氏方程积分重排得:,(P271,116式),可见,随血药浓度增大,半衰期延长。,讨论:(1)当血药浓度较低时,KmC,则,为线性动力学特征。,(2)当血药浓度较高时, C Km ,则,此时,药物的半衰期随血药浓度的增加而延长。,如阿斯匹林: 剂量 0.25g 1.0g 1.5g t1/2 3.1h 7h 8h可见剂量增加,半衰期延长,但不管剂量如何,当体内药物浓度充分降低后,消除总是符合一级动力学过程。,4、血药时曲线下面积,可见,血药浓度时间曲线下面积不成正比关系。,当剂量低到KmC0/2时,,曲线下面积与剂量成正比。,当KmC0/2时,,曲线下面积与剂量平方成正比。,5
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