PPI合理应用

PPI (proton pump inhibitor)合理应用,河北医科大学第三医院消化内科刘改芳2013-10-12,内容,1 PPI临床应用及抑酸机制2 口服制剂剂型的改变与临床效果3 静脉应用PPI制剂需注意的问题4 埃索美拉唑药物特点,1 PPI临床应用及抑酸机制,抑酸药物的发展历程,20世纪70年代以前,8090年代,90年代以来,抑酸作用,弱,强,PPIs的临床应用适应证,NSAIDs溃疡,应激性溃疡,消化性溃疡,上消化道出血,Hp感染,胃食管反流,胃酸在哪儿产生?,1973 Forte and Sachs:Detection of proton pump,PPI的作用环节（ PPI的抑酸机制）,体循环水平,壁细胞水平,不同疾病最佳抑酸水平与时限,DU GU 胃内 PH3 18h/dGERD 胃内 PH4 18h/d根除Hp 胃内 PH5 18h/dPU出血 胃内 PH6 20h/dFD 胃内PH3 12h/d,2 口服制剂剂型的改变与临床效果,PDR 2005; 59: 621, 625, 1192,3202, 3389,The stability of PPI is a function of pH; it is rapidly degraded in acid media, and is more stable under alkaline condition.PPI在酸性环境下会被破坏。,A .空腹以MMC4相的方式进行，不同时间排空的速率不同B .餐后液体排空立即发生，取决于渗透压和热卡C .餐后固体或半固体排空存在延迟相，与进食量、渗透压、颗粒大小和食物质量有关（淀粉蛋白脂肪）,胃的排空,PPI剂型的改变,肠溶片，单一系統,缺点表面的小破损将影响整片药效不能掰开服用不能通过鼻饲管给药,Ref. Drugs 2005; 65 (10): 1419-1426,PPI剂型的改变,小顆粒，多重系統,优点表面的小破损不会影响整体药效可以鼻饲管给药,Ref. Drugs 2005; 65 (10): 1419-1426,Takepron (Lansoprazole) capsule达克普隆肠溶胶囊,Nexium (Esomeprazole) MUPS耐信肠溶片,MUPS,MUPS（Multiple Unit Pellet System） 多单位微囊系统， MUPS剂型含有多个包含药物核心的微囊，因此药物的分散性更佳，吸收更充分。,耐信MUPS剂型特点1、每片耐信片剂由约1000个含耐信三水化镁盐的抗酸微囊和非活性的赋形剂组成2、每个三水化镁抗酸微囊共3部分构成，包括核心、埃索美拉唑镁盐、包衣（共三层包衣：内包衣、肠溶包衣、外包衣）组成,耐信MUPS剂型优势,1、稳定性更好：化学稳定性好,水中可保持30分钟2、分散性好，吸收更充分：胃内崩解，从十二指肠 即开始均匀分布，使得吸收更充分，滞后期短3、可配置混悬液，方便鼻胃管给药和儿科患者喂服,耐信MUPS剂型优势,药片纤细 易于吞咽不含乳糖和凝胶，对于乳糖不耐受症的病人减少胃肠道反应整片肠溶片或胶囊因在胃内不崩解，胃排空延迟的患者药物作用会受到影响，而耐信MUPS剂型则不存在这一问题,3 静脉应用PPI制剂需注意的问题,PPIs静脉制剂的稳定性问题,电中性洛赛克 水溶性差6时间,80mg/2分钟,静脉输注与注射Losec后的胃内pH变化,80mg + 8mg/h,80mg + 40mg + 40mg,50mg q 6 h,4 埃索美拉唑药物特点 -药动学与药效学优势,药物代谢（ drug metabolism）步骤： 相代谢反应：氧化 还原 水解：非极性脂溶性化合物变为 极性和水溶性代谢物，药物代谢酶95%以 上是细胞色素P450酶系统 相代谢反应：结合反应：药物或I相代谢物与内源性结合 剂的结合反应，极性进一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸 （注：不同的化合物代谢不同，有的仅需要I相代谢，有的可能不经过I相代谢直接进入II相代谢）药物代谢后的变化 大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失 某些药物必须经代谢后才能发挥作用,药物代谢（ drug metabolism） 部位：肝脏微粒体 主要酶系：细胞色素P450酶系统（cytochrome P450 enzymatic system）,参与药物代谢的主要酶类,CYPs参与了90%以上药物的代谢,细胞色素P450酶系统（肝药酶）特点：非专一性酶,药物代谢（ drug metabolism）,特异性低 活性有限个体差异大可被药物诱导或抑制,质子泵抑制剂(PPIs)的代谢,CYP3A,CYP2C19,PPIs,无活性代谢物,CYP2C19活性,CYP2C19活性受一对等位基因调控,突变纯合子(mut /mut),杂合子(wt /mut),野生型纯合子(wt /wt),PMs,EMs,EMs,CYP2C19,细胞色素P2C19,强代谢型(EM),弱代谢型(PM),纯合子 EM,杂合子 EM,表型,基因型,野生型纯合子（EM）,杂合子（EM）,突变纯合子（PM）的频率亚洲人种分别为40,50和11-22,PPI临床疗效的个体差异与CYP2C19基因多态性有关,PPI的药代动力学特征,PPI的药代动力学特征：是指大多数CYP2C19功能正常的个体（野生型纯合子即快代谢型）的药代动力学特征。人群中大约有1-2%的个体缺乏有活性的CYP2C19酶，称为慢代谢者。亚洲慢代谢人群占11%-22%；中国慢代谢人群占24%。,药物临床信息参考，2004年，四川科学技术出版社中国医师/药师临床用药指南，2009年，第一版，重庆出版社,埃索美拉唑,埃索美拉唑：奥美拉唑的S-异构体,埃索美拉唑代谢的立体选择性 (Stereoselectivity),代谢产物,砜,5- 羟基,5-氧-去甲基,27%,27%,2C19,3A4,46%,94%,4%,3A4,2C19,R-OMP,2%,埃索美拉唑,bel et al 2000,= 14.6,CL*int tot,= 42.5,CL*int tot,*(ml/min)/mg protein),(慢消除),(快消除),CYP3A4途径与CYP2C19途径的区别,CYP3A4,CYP2C19,奥美拉唑砜,5-羟奥美拉唑,比 较,代谢产物,很慢,快,代谢速率,较小,很大,活性变异度,CYP2C19,5-O-去甲基奥美拉唑,慢,很大,埃索美拉唑的药动学与药效学优势,较低的内在清除率增加到达作用部位的浓度和滞留时间更持久抑制质子泵,bel et al 2000; Andersson, Bredberg et al 2000;Andersson, Rhss et al 2000; Hassan-Alin et al 2000; Lind, Rydberg et al 2000,埃索美拉唑,具