中药提取与纯化、剂型制备中的问题解析与技术要求ppt课件

1 中药提取与纯化 剂型制备中的问题解析与技术要求 北京中医药大学中药学院制药系教育部中药制药与新药开发工程研究中心北京市中药新药与基础研究重点实验室倪健 2 制药领域事例 3 1 1 与0 1 的思考 1 阿莫西林使用情况介绍 4 绿色制药 的提出 昆明某制药厂生产的治疗疟疾药蒿甲醚在国际市场上占有稳定的地位 近年来该产品的国外代理商及客户已多次要求该企业在提供GMP证书的同时 还要出示环境管理体系认证ISO14001证书 2002 03 04年 国家环保局列出的12个严重污染行业中 医药行业位于其中 5 3 中药的 冲剂 改名为 颗粒剂 自95版药典改名称 70年代至96年 22 25g 袋18 22g12 18g目前有1g 2g 3g 4g 5g 6g 8g 6 中药领域研究与生产的动态 热点 7 行业管理方面 1 行业规范化的实施 2 绿色制药与洁净生产的提出 3 中药产业化与现代化 8 制药技术方面 1 超临界萃取的应用2 细胞级粉碎的提出3 纳米技术和纳米中药的提出4 液体药物粉末化技术5 中药复方药效物质基础研究的思路6 中药提取物7 药品包装材料与药品的相容性问题 8 指纹图谱9 膜分离技术10 生物等效性与药剂等效性11 大孔树脂技术的应用12 中药控缓释制剂技术13 生物粘附制剂 9 药物剂型方面 1 药物剂型优劣之争2 中药滴丸3 中药注射剂4 透皮贴剂 巴布剂5 中药软胶囊 6 口腔崩解片7 分散片 10 药用辅料方面 1 新剂型 新的释放系统所应用的辅料 如微囊 毫微囊 微球 脂质体 透皮给药系统等 2 各种胃溶 肠溶 防潮 美观等包衣材料 3 各种缓控释材料 4 速释和快速崩解材料 5 改善药物流动性 可压性和粘附性的稀释剂 吸收剂 润滑剂 抗粘剂 6 满足某类剂型或制剂通用的优良的单一 复合材料或辅料处方 7 满足透皮促进剂及其有关的压敏粘合剂需要的外用药用辅料 8 具有可以生物降解的各种高分子药用辅料 11 知识产权保护 1 专利2 商标3 中药保护4 新药监测期 新化学成分的研究数据5 技术秘密保护6 原地产保护7 植物新品种保护 12 中药提取纯化 13 中药提取纯化过程中存在的主要问题 工艺的随意性生产设备落后与各环节的配套性各环节质量控制技术与方法整个生产过程的优化与集成自动化程度造成结果 中成药质量与疗效不稳定 重复性差 14 中药提取各环节存在的问题 1 药材投料问题 不考虑不同批次药材之间的差别 解决方法 15 中药提取各环节存在的问题 2 提取问题 1 加热时间长 提取温度和时间终点不能很好控制2 提取效率低3 质量不稳4 提取率差异大5 原料和能量消耗大 解决方法 16 中药纯化各环节存在的问题 3 问题 忽略步骤的合理性 成分保留率 可行性 可靠性 安全性1 纯化方法的评价2 纯化的针对性3 各环节的连续性 解决方法 17 中药提取过程操作举例 水提取 1 设备与方法 采用多功能提取器 形成罐组动态逆流提取 2 措施 1 多功能提取器 增加搅拌 加大长经比 增加在线检测 管道与阀门的自动切换 温度自动控制 通过计算机控制提取过程中的蒸汽压 蒸汽温度 罐内压 温度 搅拌速度 溶剂流量 时间等 确定提取终点 对药材 水 蒸汽的输送以及出渣过程实现自动控制 2 罐组动态逆流提取 阀门和泵 泵的调频 阀门的开启实现自动切换 18 中药提取过程中的质量控制 1 问题 离线检测 不能实行时时检控 难以实现自动控制和系统优化与集成 解决方法 19 中药提取纯化过程中的质量控制 2 提取过程中试行在线检测 工艺参数检测系统质量参数检测系统 工艺参数主要有 质量参数主要有 20 影响浸提的因素 1 药材粒度2 药材成分3 药材浸润4 浸提温度5 浸提时间6 浓度梯度7 溶剂用量8 溶剂pH9 浸提压力10 新技术应用 21 常用的浸提方法 1 煎煮法2 浸渍法3 渗漉法4 回流法5 逆流浸出法6 水蒸汽蒸馏法7 超临界流体萃取法 8 超声提取法9 微波萃取法10 酶提取法11 高压提取法12 常压提取 真空浓缩热回流技术13 减压提取技术 22 常用的分离方法 一 沉降分离法 二 离心分离法 三 滤过分离法 23 常用的精制方法 一 水提醇沉法 水醇法 二 醇提水沉法 醇水法 三 絮凝沉降法 四 各种柱分离法大孔树脂精制法离子交换树脂聚酰胺柱氧化铝柱硅胶柱 24 中药提取与纯化的技术要求 25 提取与纯化技术要求原则 中医药理论为指导 应用现代技术与方法 进行提取 分离 精制与纯化工艺参数的优选 并通过中试进行确立 26 药材的鉴定与前处理 1 鉴定与检验 中药材 中药提取物 有效成分 依据 鉴定者 真伪 质量 2 前处理 炮制与加工 药材净 切 炮制等 特别是特殊处理的药品 27 提取纯化工艺研究 工艺路线设计 原则 生产工艺具有科学性 先进性及生产的可行性考虑的方面 处方组成 各药味之间的关系 成分 药理 临床 新药类别 文献 预试验结果 28 提取纯化工艺研究 提取纯化工艺 原则 尽可能多的提取出有效成分 除去无效成分 考虑方面 有效成分存在状态 极性 溶解性等 拟制备的剂型与服用量 除去成分的性质 生产的可行性与环保 注意点 尽量避免使用一 二类有机溶剂 29 一类溶剂 4种 原则 避免使用四氯化碳 限度要求0 0002 1 2 二氯乙烷 限度要求0 0004 1 1 二氯乙烯 限度要求0 0005 1 1 1 三氯乙烷 限度要求0 15 30 二类溶剂 27种 原则 限制使用 乙腈氯苯三氯甲烷 二氯甲烷环己烷1 2 二氯乙烯 1 1 2 三氯乙烯1 2 二甲氧基乙烷N N 二甲基 甲 乙酰胺二氧六环2 乙氧基乙醇乙二醇甲酰胺 正己烷甲醇2 甲氧基乙醇甲基丁基酮甲基环己烷N 甲基吡咯烷酮硝基甲烷吡啶四氢噻吩四氢化萘四氢呋喃甲苯二甲苯 31 提取纯化工艺研究 浓缩与干燥工艺 前提 便于制备成剂型 药物不被破坏考虑方面 物料的性质 影响浓缩与干燥效果的因素 32 33 提取与纯化工艺条件 原则 科学合理的实验设计 对工艺条件进行优化 保证工艺稳定 减少批间质量差异 方法 采用准确 简便 具有代表性 可量化的综合评价指标 注意点 新建立的方法应进行方法的可行性与可靠性研究 所用新材料的安全性 控制可能引入的残留物 评价指标 原则 客观 可量化 科学 合理 切合实际 考虑方面 药物成分 生物学指标 环保 工艺经济性 34 提取工艺中优选条件举例 1 单一有效成分 有效部位目标 单一化学成分 相对集中的药用部位评价指标 考虑方法的可行性 稳定性 和目标物的得率 纯度注意 有效部位应关注提取物中各成分组成的基本稳定 35 提取工艺中优选条件举例 2 单味或复方 特点 多成分作用指标选择应考虑 有效成分 传统用药经验 组方理论 注意 不能盲目纯化 又要尽力改善制剂状况 36 提取中的重要环节举例 1 原生药入药 粉碎度 收率 灭菌方法及实验数据 2 提取挥发油 时间 粒度 浸泡 挥发油得量 3 醇提取 醇的浓度 用量 次数 时间 4 水煎煮 次数 时间 用量 5 醇沉 药液相对密度 醇浓度 加入乙醇的方法 速度 搅拌速度 操作的温度 醇沉时间 6 渗滤 粒度 渗滤溶媒 渗滤液收集量 浸泡时间 渗滤速度 37 中药提取中影响举例温度 38 温度对中药提取的影响1 有效成分 辅助成分 无效成分 其他 中药材中的药物成分 每种药材中含多种成分 有效成分的相对性 本身无特殊作用 通过增强或缓和有效成分的作用 促进有效成分的浸出 增强制剂的稳定性 无生物活性 通常会影响制剂的稳定性 外观 药效等 主要是淀粉 粘液质 树脂 脂肪 鞣质等 构成药材细胞或其他不溶性物质 如石细胞 纤维素 39 温度对中药提取的影响2 矿物和树脂类药材无细胞结构其成分可以直接溶解或分散在溶剂中 动植物药材的浸提过程包括 浸润和渗透阶段 解吸溶解阶段 扩散阶段 温度 温度 40 温度对药物成分的影响1 根据V ant 经验规则 温度每升高10 反应速度增加约2 4倍 温度影响药物成分的途径 水解 氧化 变旋 变性 挥发 41 温度对药物成分的影响2 温度对药物变旋的影响 2000 药典P628 2005 药典P284 颠茄流浸膏与浸膏的制备取颠茄草粗粉1000g 用85 乙醇作溶剂 浸渍48小时 以每分钟1 3ml的速度缓缓渗漉 收集初漉液3000ml 另器保存 继续渗漉 使生物碱完全漉出 续漉液作下次渗漉的溶剂用 将初漉液在60 减压回收乙醇 放冷至室温 分离除去叶绿素 漉液在60 70 蒸发至稠膏状 42 温度对药物成分的影响 43 温度对药物成分的影响4 44 温度对药物成分的影响5 烘干温度对元香止痛丸中成分的影响 45 温度对药物成分的影响6 2000版 取丹参提取3次 第一次加乙醇回流1 5小时 滤过 滤液回收乙醇 浓缩至相对密度1 30 55 60 第二次加50 乙醇回流1 5小时 滤过 第三次加水回流2小时 滤过 合并第二 第三次滤液 回收乙醇 浓缩至相对密度1 40 55 60 再与上述第一次的浓缩液合并 混匀 制成相对密度1 35 1 39的丹参浸膏 55 60 将三七粉碎成细粉 与丹参浸膏拌匀 干燥 制粒 将冰片研细 与上述颗粒混匀 压制成1000片 或包糖衣 即得 定性控制丹参酮 A2005版 第一 二 三次提取 均单独 回收乙醇 浓缩 控制丹参酮 A 丹酚酸B 复方丹参滴丸 丹参 三七加水煎煮 醇沉 控制丹参素 46 2005版药典 收载制剂品种564个 采用的提取方法有 1 水煎煮法 2 水煮醇沉法3 渗滤法4 浸渍法5 水蒸气蒸馏法 47 中药剂型制备技术 48 中药剂型制备过程中存在的问题分析与技术要求 1 剂型选择 2 剂型特点的认识 3 辅料的选择 4 剂型设备与剂型的相容性 5 传统药物的剂型改变 49 常见问题举例 药物吸潮问题 稳定性问题 剂型中药物的容量问题 挥发性成分的保留问题 难溶性药物的增溶问题 50 总体设计 一 制剂处方设计 考虑方面 半成品性质 剂型 给药途径 临床要求目的 为制剂成型而确立辅料种类 用量考察 辅料选择的依据二 制剂成型工艺 药物 辅料 剂型成型方法 设备 技术参数 药品内包装 51 制剂成型工艺研究内容举例 附加剂 种类 用量 作用制剂成型 方法 设备 条件制剂稳定性 举例 颗粒剂 辅料种类和用量 制粒方法 颗粒吸湿性 流动性 包装 成品稳定性 52 制粒技术 湿法制粒 挤出制粒 流化床制粒技术 快速搅拌制粒技术 喷雾及沸腾制粒技术干法制粒 干法制粒 53 54 包衣技术 分类 1 药物衣 保护衣 2 糖衣 薄膜衣 半薄膜衣 肠溶衣 55 56 固体分散技术 制备方法 1 熔融法 2 溶剂法 3 熔融 溶剂法 4 表面分散法 中药滴丸 57 58 包合技术 环糊精包合 25 1 85g 100ml水 羟丙基 环糊精包合 解决了 环糊精水溶性不好的缺点 25 50g 100ml水 2 羟丙基 环糊精25 70g 100ml水 包合能力与 环糊精相当 59 60 微型包囊技术 凝聚法 液中干燥法 喷雾干燥法 界面缩聚法 溶剂 非溶剂法中药中应用的有 斑蝥素微囊 单凝聚法制备 薄荷油 牡荆油微囊 复凝聚法制备 大蒜素微囊 喷雾包囊法 三尖杉酯碱毫微囊 乳化聚合法 中药复方 7味中药 利咽微囊口含片 溶媒非溶媒法 61 62 灭菌技术 热压灭菌法 流通蒸汽灭菌法 滤过灭菌法 气体灭菌法 间歇灭菌法 干热灭菌法 紫外灭菌法 微波灭菌法 辐射灭菌法 63 64 65 66 中药剂型 67 药物剂型的发展 第一代 简单加工供口服与外用的丸散膏丹等第二代 随着临床用药的需要 给药途径的扩大和工业的机械化与自化 产生了注射剂 胶囊剂 片剂 气雾剂等第三代 依疗效仅与提内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念基础上的缓控释剂型 它们不需要频繁给药 能在较长时间内维持体内药物有效浓度 缓控释给药系统 第四代 使药物浓集于靶器官 靶组织 靶细胞 提高疗效并降低全身的毒副作用 靶向给药系统 第五代 反映时辰生物学与生理节律同步的脉冲式给药 根据所接受的反馈信息自动调节释放药量 自调式给药系统 目前 开环式 外部因素 热 电 磁场 超声 闭环式 内部因素 酶 酸碱性 68 口服给药剂型 丸 散 膏 酒 露 汤 合剂 颗粒剂 胶囊剂 片剂 滴丸剂 锭剂 口服液 滴丸 散剂 糖浆剂等 69 非口服给药剂型 1 注射给药剂型 溶液剂 混悬剂 乳剂 粉针剂 2 经皮给药剂型 浴剂 洗剂 搽剂 酊剂 油剂 软膏剂 膏药 糊剂 熨剂 涂膜剂 膜剂 凝胶剂 巴布剂 穴位贴敷剂 贴片剂 3 粘膜给药剂型 粘膜给药的部位可以是口腔 鼻腔 眼部 阴道 直肠等 口腔 膜剂 口含片 鼻腔 滴鼻剂 眼部 滴眼剂 眼膏 呼吸道粘膜 气雾剂 直肠 栓剂 微型灌肠剂 保留灌肠剂 阴道 栓剂 膜剂 片剂 70 中药剂型选择的基本原则 一 根据防治疾病需要选择 简称为 病 轻重 部位 性别 年龄二 根据药物性质选择 简称为 药 三 三小 三效 五方便 71 2005版药典收载剂型 1 1 丸剂 蜜丸 水蜜丸 水丸 糊丸 蜡丸 浓缩丸 2 散剂3 颗粒剂4 锭剂5 片剂 含片 咀嚼片 泡腾片 阴道片与阴道泡腾片 肠溶片 6 煎膏剂7 胶剂8 糖浆剂 9 合剂10 滴丸剂11 贴膏剂 橡胶膏剂 巴布剂 贴剂 12 胶囊剂 硬胶囊剂 软胶囊剂 肠溶胶囊剂 13 酒剂14 酊剂15 流浸膏剂与浸膏剂 72 2005版药典收载剂型 2 16 膏药 黑膏药 白膏药 17 凝胶剂18 软膏剂19 露剂20 茶剂 块状茶剂 袋装茶剂 煎煮茶剂 21 注射剂 注射液 注射用无菌粉末 注射用浓溶液 22 搽剂 洗剂 涂膜剂 23 栓剂24 鼻用制剂 液体 滴鼻剂 洗鼻剂 喷雾剂 半固体 软膏剂 乳膏剂 固体 散剂 25 眼用制剂 液体 滴眼剂 半固体 眼膏剂 固体 临用配成溶液或混悬液 26 气雾剂 喷雾剂 73 剂型因素对药效的影响 剂型因素 狭义的剂型概念广义的剂型概念 药物理化性质 粒径 晶型 溶解度 稳定性 配伍变化等 辅料性质与用量 制剂工艺过程 设备 环境 操作 条件 储存等 74 药物剂型的重要性 1 改变药物的作用性质2 改变药物的生物利用度3 降低或消除药物的毒副作用4 产生靶向作用5 决定着给药途径和方法 直接影响药物吸收速度和程度 75 剂型因素对药效的影响 不同给药途径药物吸收的快慢顺序一般为 静脉注射 吸入给药 肌内注射 皮下注射 直肠或舌下给药 口服液体药剂 口服固体药剂 皮肤给药 76 药物剂型的吸收步骤 77 78 79 不同剂型对药物释放的影响 药典溶出度测定法 将大黄制成下列剂型 测定T50 分 80 牛黄解毒片 蜜丸 81 不同处方 工艺 安胃片 元胡63g 白矾 煅 250g 海螵蛸 去壳 187g 蜂蜜125g 82 不同厂家复方丹参片 83 不同剂型对药物释放的影响 复方丹参片 崩解时间都在30分钟 丹参酮为主的脂溶性部分 三七采用磨粉直接压片 机体吸收少 复方丹参滴丸 溶化时间在3分钟 缓解心绞痛的的时间在3 8分钟 药理性更强的丹参素 三七进行精加工 三七的有效成分呈高分子状态均匀分散在水溶性基质中 它的生物利用度达到片剂的2倍 在舌下含化 被舌下黏膜血管直接吸收 绕过了肝脏对药物的代谢 从而进一步提高了药物的生物利用度 84 速效制剂 制剂技术 微粉化 固体分散技术 增溶常用剂型 舌下片 唇颊片 口崩片 分散片 泡腾片 滴丸 气雾剂 注射剂 微型灌肠剂 85 控缓释制剂 特点 减少给药次数 克服峰谷现象 延缓药物释放 86 延缓药物释放技术 1 通过药剂方法 减少溶出 控制粒经 药物包于胶体骨架中 减少扩散速度 包衣 制成微囊 制成药树脂 制成不溶性骨架 制成植入剂 制成乳剂 2 通过化学方法制备 经化学结构修饰使药物成为不易溶解或不易水解的衍生物 胃驻留控释制剂 胃内漂浮 膜控释制剂 口服 眼用 皮肤用 子宫用 中药 盐酸青藤碱缓释片 小金丹胃内漂浮片 黄芩苷长效膜 麝香保心丸 87 靶向给药制剂 释药情况分为3类 1 一级靶向制剂 指进入靶部位的毛细血管释药 2 二级