肝脏炎症及其防治专家共识赵伟

肝脏炎症及其防治专家共识,江苏省传染病医院南京第二医院赵伟,中华医学会感染并学分会，肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会中华肝脏病杂志。2014，22（2）：94-103,背 景,肝脏炎症见于几乎所有原因所致的肝病肝脏炎症常常贯穿肝病始终（肝炎-肝硬化-肝癌）有关防治研究特别是抗炎保肝方面进展不够理想临床应用手段与方法有限存在诸多不同意见亟需规范临床医疗思维和防治方法,为规范肝脏炎症的预防和诊治工作，对近年来国内外有关各类常见肝脏炎症的定义、病因、发病机制、临床诊断、治疗及预防的研究文献进行综合分析，临床医务人员参考,众多抗炎保肝药物广泛应用于临床，尚存诸多不同意见及不合理现象,前言,各种肝病常伴有炎症反应，肝纤维化/肝硬化及癌变是最常见肝病进展形式及转归,肝脏炎症的定义和病因,肝脏因病毒、药物、酒精或代谢异常引起的炎症改变广义肝脏炎症实际上包括几乎所有肝病（liver disease）,机体感染嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊等,肝脏炎症常见病因,病毒性肝炎,药物性肝炎（中毒性）,非酒精性脂肪性肝炎,酒精性肝炎,自身免疫性肝病,药物及肝毒性物质、抗肿瘤化疗药物,长期大量饮酒导致,代谢应激性肝脏炎症损伤,病因尚未完全阐明,中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2012年版)J.中华临床感染病杂志,2012,5(6):321-327.,肝脏炎症的定义,肝脏炎症的危害,我国肝脏炎症人群长期居高不下，近年部分肝病发病率呈上升趋势,European Association for the Study of Liver.EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease. J Hepatol. 2012 Aug;57(2):399-420.,OShea RS, Dasarathy S, McCullough AJ; Practice Guideline Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Alcoholic liver disease. Hepatology. 2010 Jan;51(1):307-28.,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)J.中华肝脏病杂志,2011,19(1):13-24.,European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012 Jul;57(1):167-85.,Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, et al. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology. 2009 Apr; 49(4):1335-74.,肝脏炎症的发生机制,图 炎症小体活化通路,朱鹏，王宇明. JH 中文版 ，2013，4:印刷中 原载Szabo G, et al. JH 2012,PAMPt病原相关分子模式; DAMP,损伤相关分子模式,图 肝脏中细胞特异性炎症小体表达,朱鹏，王宇明. JH 中文版 ，2013，4: 原载Szabo G, et al. JH 2012,图 肝病中炎症小体活化触发器,朱鹏，王宇明. JH 中文版 ，2013，4: 原载Szabo G, et al. JH 2012,炎症通路,陈巧媛,韩代书. Toll样受体在肝脏疾病中的功能J.中国细胞生物学学报,2011; 33(8) : 922-929.,Yee SB, Ganey PE, Roth RA. The role of Kupffer cells and TNF-alpha in monocrotaline and bacterial lipopolysaccharide-induced liver injury.Toxicol Sci. 2003 Jan;71(1):124-32.,陈杰.病理学（第2版）.人民卫生出版社,2010.8,78-97.,肝脏炎症通路示意图,陈巧媛,韩代书. Toll样受体在肝脏疾病中的功能J.中国细胞生物学学报,2011; 33(8) : 922-929.,Yee SB, Ganey PE, Roth RA. The role of Kupffer cells and TNF-alpha in monocrotaline and bacterial lipopolysaccharide-induced liver injury.Toxicol Sci. 2003 Jan;71(1):124-32.,陈杰.病理学（第2版）.人民卫生出版社,2010.8,78-97.,炎症介质,（注：仅标出主要路径）,各种肝脏炎症的特点,Maini MK，Boni C，Lee CK，et al. Exp Med，2000，191:1269-1280.段国荣,周永兴.丙型肝炎发病机制研究进展J.陕西医学杂志,2004,33(3)255-257.Byun JS, Jeong WI.Involvement of hepatic innate immunity in alcoholic liver disease.Immune Netw. 2010 Dec;10(6)181-7.Zhan YT, An W.Roles of liver innate immune cells in nonalcoholic fatty liver disease.World J Gastroenterol. 2010 Oct 7;16(37):4652-60.Lee WM. Drug-Induced Hepatotoxicity. N Engl J Med. 2003 Jul 31; 349(5): 474-85.,肝脏炎症的病理学改变,注：BN：桥接坏死（bridging necrosis）；PN：碎屑样坏死（piecemeal necrosis）,王泰龄,刘霞,高琳,等.对慢性肝炎分类、分级分期的探讨J.中华肝病学会肝脏病杂志, 1995; 3(3):130-133.,慢性肝炎分级分期标准,肝脏炎症的临床表现及诊断,临床分型,肝脏炎症辅助检查,ALT肝病中应用的意义及其新认识,被WHO推荐为肝损害最敏感的检测指标国内外临床应用最为广泛对不同肝病如CHB/CHC、脂肪肝、酒精肝、药物肝、代谢性肝病等均有意义ALT居高不下是CHB及CHC不良预后的重要危险因素ALT轻度增高（1544 IU/L）或反复波动亦为疾病进展的重要标志,ALT居高不下是CHB严重不良预后的重要危险因素之一,Chen CJ et al. J Gastroenterol Hepatol. 2011;10.1111/j.1440-1746,N2780,台湾REVEAL-HBV试验显示：入组时及随访期间，ALT水平与肝癌和肝硬化发生率密切相关,提示：ALT主要反映炎症进展，并最终导致癌变,ALT是慢性乙型肝炎炎症进展的重要标志,Ref. Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388,Pattern A：ALT一直处于较高水平 Pattern B: ALT 经常波动，从未恢复正常Pattern C：ALT经常波动，有时可恢复正常 Pattern D: ALT一直处于正常水平,应用ALT评价肝脏炎症时的注意事项,1. Van der Poorten D,et al.Hepatology. 2007; 46(6):1750-8.,正常参考值受年龄、性别、BMI、饮食习惯等多种因素的影响不同个体ALT基线值差异较大，故同一个体前后比较更有意义国内各地区各单位所采用的ALT ULN存在差异，多为4050 IU/L新的ALT ULN定为男性30 IU/L，女性19 IU/L，对检测青少年早期肝病可能具有更高的敏感度，对临床实践具有一定指导意义，但同时也可能降低肝病诊断的特异性，影响用药适应证部分肝病时即使ALT正常，肝脏也可能存在炎症急性、亚急性或慢加急性肝衰竭时，可呈“酶胆分离”现象,肝脏炎症的治疗,抗病毒的病因治疗不能有效抑制炎症,保肝抗炎的重要性,某些肝病尚不能对因治疗、需要对症治疗炎症,肝脏炎症的病因治疗,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.酒精性肝病诊疗指南(2010年修订版)J.中华肝脏病杂志,2010,18(3):167-170.,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.酒精性肝病诊疗指南(2010年修订版)J.中华肝脏病杂志,2010,18(3):167-170.,中华医学会肝病学分会,中华医学会传染病与寄生虫病学分会.丙型肝炎防治指南J.中华肝脏病杂志,2004,12(4): 194-198.,卞兆连,邱德凯,马雄等.自身免疫性肝炎的诊治难点J.胃肠病学,2011,16(8):449-453.,Michael P. Manns, Albert J. Czaja, James D. Gorham, et al. AASLD practice guidelines: Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. Hepatology. 2010 June;51(6):21932213.,目前常用的保肝药物,王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19(1):76-77.,保肝药物的作用分类,黎规丰,张周英,杨成密,等.常见保肝药的分类及作用.中国实用医药 2012; 7(26) : 236-238,王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19(1):76-77.,Xie W, Shi G, Zhang H, et al. Hepatology International. 2012, 6(2):441-448.,A randomized, multi-central, controlled study of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B treated by adefovir dipivoxil or adefovir dipivoxil plus bicyclol,抗氧化类,ALT,AST,双环醇联合治疗更有效降低ALT、AST,抗氧化类,A randomized, multi-central, controlled study of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B treated by adefovir dipivoxil or adefovir dipivoxil plus bicyclol,Xie W, Shi G, Zhang H, et al. Hepatology International. 2012, 6(2):441-448.,双环醇联合治疗更有效改善肝脏炎症积分,双环醇有效改善肝脏炎症积分,马安林, 郭新珍, 刘霞, 等.双环醇与多烯磷脂酰胆碱治疗酒精性肝病的疗效比较. 中华肝脏病杂志. 2011, 19(6):471-472。,试验组： 54例，给予双环醇50mg，tid. 对照组： 49例，给予多烯磷脂酰胆碱456mg，tid. 2组均连续用药36周，试验组23例、对照组21例患者完成治疗，前后2次肝穿术,抗氧化类,ALD患者：,二甲双胍联合双环醇治疗合并空腹血糖调节受损（IFG）的非酒精性脂肪性肝病多中心随机对照试验,*与基线期相比，P0.01； #与对照组相比， P0.01,*,*,*,*,*,*,*,*,#,试验组（112例）：基础治疗结合口服二甲双胍（500mg,tid）和双环醇片（25mg,tid），24W对照组（111例）：基础治疗结口服合二甲双胍（500mg,tid）和维生素E胶丸（100mg,tid），24W,抗氧化类,Clin Drug Investig (2014) 34:1-7,双环醇有效改善肝脏炎症积分,2组共有66例病人经肝脏活检诊断，双环醇组16例，维生素E组15例病人完成第二次肝脏组织学检查。,双环醇有效治疗和预防药物性肝病,治疗组：77例，双环醇50mg,tid；对照组：76例，甘草酸二胺150mg,tid经治疗肝功恢复正常后再按原方案和剂量化疗，同时两组各自继续口服保肝药预防，再完成2个周期化疗,治疗,预防,抗炎类,涂贇,万以叶.双环醇片对肺癌患者药物性肝损伤的防治研究.医学研究杂志,2012,41(7),荟萃分析显示：甘草酸二铵有效治疗肝脏炎症,秦刚,施光峰,宋艳艳,等.甘草酸二铵治疗慢性乙型肝炎3201例荟萃分析J.中华传染病杂志, 2005.10.15; 23(5):333-337.,抗炎类,纳入24项包括3201例慢性乙肝患者的随机对照试验,甘草酸二铵与对照组/甘草酸单铵治疗总有效率比较,RR =1.378 ,95%CI （1.2431.529) , P 0.01,RR =1.273 , 95%CI（1.1721.383),P0.01,异甘草酸镁有效治疗ALT升高的慢性肝病,抗炎类,茅益民、曾民德等.中华肝脏病杂志,2009,17（11）,显效：ALT恢复正常有效：治疗后ALT下降50，但未恢复正常进步：治疗后ALT未恢复正常，下降25-50无效：未达到上述标准,天晴甘美150mg/天治疗2周后，改善肝功能的有效率高达90%以上，疗效持续到停药后2周。,总有效率,多烯磷脂酰胆碱治疗肝脏炎症,修复细胞膜类,张孝秩, 贡德曼, 等.复方多烯磷脂酰胆碱治疗慢性乙型活动性肝炎的随机对照双盲临床试验.药物流行病学杂志 1995.02.15; 4(1) : 4-6,一项为期6个月的比较多烯磷脂酰胆碱与安慰剂治疗慢性乙肝的随机对照显示：每组30例,治疗前后降低值与慰剂组相比：P=0.005,总有效率：包括显著有效，部分有效,*P=0.0008,还原型谷胱甘肽（GSH）类作用机制,Y Chen, et al. Food Chem Toxicol. 2013; 60: 38-44,Gclm(/) KO mice,解毒类,水飞蓟类治疗肝脏炎症,抗氧化类,杨崎恩,蒋亦明,孙彤,等.水飞蓟宾胶囊治疗非酒精性脂肪性肝炎40例近期疗效观察.山东医药 2010; 50(51) : 35-36,一项为期3个月的比较水飞蓟宾(40例)与对照组（维生素E，40例）治疗酒精性肝病的随机对照研究显示,与治疗后比较：*P0.05,熊去氧胆酸治疗肝脏炎症,利胆类,曹荣,胡旭东, 程海林,等.丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗高黄疸型慢性乙型病毒性肝炎的疗效观察.中国医院药学杂志 2013; 33(6) : 481-483,一项为期1个月的比较丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸(53例)与对照组（苦黄，47例）治疗高黄疸型慢性乙型病毒性肝炎的随机对照显示,TBiL、ALT、ALP、GGT与治疗组治疗前比较P0.01,与治疗后比较：*P0.01,专家共识推荐意见（16条）,专家共识推荐意见,1、多种证据提示，肝脏炎症见于几乎所有原因所致的肝病（）。2、当前我国各种原因引起的肝脏炎症患者数量庞大，仍以病毒性肝炎为主，但药物性肝病、酒精性和非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等的发病率（发现率）呈上升趋势（）。,3、肝脏炎症及其所致的肝纤维化、肝硬化及肝衰竭等是肝脏疾病进展的主要病理生理学和病理组织学基础（）。4、应当通过全面的辅助检查对肝脏炎性损害的程度进行评估。血清升高是反映肝脏炎性损害的常用指标，但目前对血清的意见尚未统一。建议临床医生针对不同病情、年龄及性别加以区别对待（）。,专家共识推荐意见,5、抗炎保肝治疗是肝脏炎症综合治疗的一部分，不能取代抗病毒等病因治疗；反之，抗病毒等病因治疗在病因控制前（一部分患者甚至在病因控制后）亦不能取代抗炎保肝治疗（）。6、对于肝脏炎症，无论是否存在有效的病因疗法，均应考虑实施抗炎保肝治疗（）。对于缺乏有效病因治疗或暂不能进行病因治疗的部分患者，更应考虑抗炎保肝治疗（）,专家共识推荐意见,7、虽然抗病毒治疗对于及等具有极为重要的作用，但并不能及时、直接和充分控制肝脏炎症反应，包括增高的问题，故应同时适当予以抗炎保肝治疗（）。8、抗炎保肝药物的药理作用存在差异，各有特点，值得进一步研究。应结合各种病因肝脏炎症的特点和不同药物的功能特性进行适当选择（）。,专家共识推荐意见,专家共识推荐意见,9、对于各类急慢性肝脏炎症，血清水平显著升高或肝组织学有明显炎症坏死者，在及时进行病因治疗的同时，应给予适当的抗炎