保护基及其在有机合成中的应用

第3章 保护基及其在有机合成中的应用,3.1 羟基的保护 1.醚类保护基; 2.酯类保护基; 3.二醇和邻苯二酚的保护3.2 羰基的保护 1.O,O-缩醛、缩酮; 2.S,S-缩醛、缩酮; 3.烯醇、烯胺及其衍生物3.3 氨基的保护 1.N-酰基化保护; 2.氨基甲酸酯类保护基;3.4 羧基的保护 1.甲酯及取代甲酯; 2.乙酯及取代乙酯；3.5 多种功能基的同步保护,3.1 羟基的保护3.1.1 醚类保护基3.1.1.1 烷基醚类 此类保护基主要有甲醚、苄醚、三苯甲基醚、叔丁基醚、甲氧基甲醚(MOM)、甲硫基甲醚(MTM)、苄氧基甲醚(BOM)、四氢吡喃醚(THP)等。1.甲基醚(Me醚) 例 1 通过控制保护试剂CH2N2用量可分别获得一甲醚 或二甲醚保护。,1.甲基醚(Me醚) 例 2 底物含两个活性不同的羟基，其C1-OH因与羰基形成内氢键，活性差，但欲将其转化为甲醚保护。若直接进行甲醚化，反应发生在不希望的活性较高的C2-OH上，而较难发生在活性较差的C1-OH上，故通过C2-OH的选择性乙酰化后再进行C1-OH的甲醚保护，然后除去乙酰基方可实现C1-OH选择性保护。,1.甲基醚(Me醚) 例 3 底物含三个甲醚保护基，其中a位甲醚较难形成，但形成后去除却较易，故采用较弱的酸性条件(20% HCl)可选择性去除a位的甲醚；若选用较强的酸性条件(HI)则可同时去除三个甲醚保护基。,1.甲基醚(Me醚) 例 4 在较低温度下采用BBr3/CH2Cl2去除甲醚保护基，复原的羟基进而形成内酯产物，其他功能基不受影响。这是常用的“一瓶反应”进行去保护-反应的实例之一。,2.苄基醚(Bn醚) 苄基醚广泛用于天然产物、糖及核苷酸中羟基的保护。常用苄基化试剂为PhCH2Cl或PhCH2 Br / KOH或NaH，有时也选用PhCH2X/Ag2O。苄基醚对亲核试剂、有机金属试剂，一些氧化剂、氢化物还原剂等均是稳定的。脱除苄基的方法很多，其中最常用的脱除苄基的方法是Pd-C催化氢解，Raney镍也是常用的催化剂。氢解时，除用氢气外，也可改用甲酸、甲酸铵或环己烯等。 此外，Li或Na /液NH3以及Me3SiI、BCl3、FeCl3、AcOH/HCl等也可采用。,2.苄基醚(Bn醚) 例 1 采用BnBr/NaH和低温反应可选择性实现伯醇的苄基化，仲醇不受影响。,2.苄基醚(Bn醚) 例 2 首先用苄基醚保护羟基，之后可实施碳碳双键上一系列反应，最后采用Pd-C催化氢解去保护基，恢复羟基，产物中甲醚不裂解。,2.苄基醚(Bn醚) 例 3 原料槲皮素是广泛存在的天然黄酮醇之一，在3,3,4,5,7-位含有五个不同活性的羟基。要合成的目标产物是5-O-甲基槲皮素。该方法成功的关键是巧妙利用了5个羟基的选择性苄基化保护策略。鉴于5-羟基与4-羰基形成分子内氢键，反应性最低，故现将3,3,4,5,7-位四个羟基以苄基醚保护，再用过量MeI和K2CO3进行5-羟基的甲醚化，最后Pd-C催化氢解去除四个苄基得到目标产物。,例 3（反应式）,3.甲氧基甲醚(MOM醚) 甲氧基甲醚是“烷氧基烷基醚”保护基中的常用品种之一。在强碱NaH或iPr2NEt等存在下，氯甲基甲醚与醇反应可得到MOM醚。值得注意的是操作中的安全问题。 例 1 底物含三个保护基：甲氧甲基醚、苄基醚和O,O -缩酮。采用盐酸甲醇溶液的温和条件，即可选择性去除甲氧甲基醚而不影响另外两个保护基。,3.甲氧基甲醚(MOM醚) 例 2 欲去除此复杂分子中的保护基MOM醚，曾用多种方法都没成功，后来发现，采用浓盐酸-异丙醇可有效去除MOM键。,3.甲氧基甲醚(MOM醚) 例 3 Nogalomycin的合成中采用三甲基硅基溴为去保护试剂以更温和的条件去除MOM键，不影响分子中其他官能团或保护基，如内酯、碳酸酯、叔丁基酯二苯基硅醚等。,4.烯丙基醚(Allyl醚) 在碳水化合物的合成中Allyl醚是很常见的。它易于生成，制备方法类似于苄基醚，常用试剂为烯丙基溴。 Allyl醚对中等强度的酸性条件稳定，但不能与溴、催化氢化试剂等亲电试剂共存。去除保护基的方法是利用烯烃的异构重排反应在进行水解，常用tBuOK-DMSO,也用(Ph3P)3RhCl和Pd(Ph3P)4。 在tBuOK-DMSO或(Ph3P)3RhCl作用下Allyl醚异构化的容易次序如下：tBuOK-DMSO：CH3CH=C(CH3)CH2=CHCH2 CH2=C(CH3)CH2 (Ph3P)3RhCl：CH2=CHCH2 CH2=C(CH3)CH2CH3CH=C(CH3),5.四氢吡喃醚(THP醚) THP醚是有机合成中非常有用的保护基，由二氢吡喃醚与醇在酸催化下制备。三氟化硼醚化物，对甲苯磺酸及吡啶-对甲苯磺酸盐都是可供选用的有效催化剂。THP醚在中性或碱性条件下是稳定的，对多数非质子酸试剂也有一定稳定性，在酸性水溶液中易于去保护。,5.四氢吡喃醚(THP醚) 在合成胆甾-5-烯-23-炔-3,25-二醇时，采用THP醚分别保护甾体醇和炔醇的羟基，然后进行缩合反应，最后去除两个THP醚保护基则得到目标二醇。,5.四氢吡喃醚(THP醚) THP醚作为保护基问题在于：反应结果在四氢呋喃环的C2-位产生一个潜手性中心，若被保护的为非手性醇，产物为外消旋混合物；若为手性醇，则为手性异构体混合产物，进而造成分离和结构鉴定的困难。 改用对称性的4-甲氧基四氢吡喃醚或4-甲氧基四氢噻喃醚等，由于不引入额外的手性中心，避免了上述困难。,3.1.1 醚类保护基3.1.1.2 硅烷基醚 硅烷化试剂是一类很重要的保护试剂。不仅醇羟基、酚羟基，其他含活泼氢的官能团都可用硅烷化试剂保护，通常反应活性是： ROHArOHCOOHNHCONHSHCH 醇和酚的羟基经硅烷化后生成(烃基)硅醚，其稳定性既与硅烷化试剂的烃基有关，也与被保护的醇、酚的烃基有关。此外，立体效应和电子效应也对硅醚的稳定性有较大影响。通常在硅原子上引入吸电子基团可提高硅醚在碱性条件下水解反应的敏感性，而对酸性水解反应的敏感性则降低。对多数硅醚，其稳定性次序如下：,酸性水解反应： tBuPh2SiORiPr3SiORtBuMe2SiOREt3SiORMe3SiOR碱性水解反应： iPr3SiORtBuPh2SiORtBuMe2SiOREt3SiORMe3SiOR1.三甲基硅醚(TMS醚) 三甲基硅醚是常见的硅醚保护基，但极不稳定，遇水分解，制备时要严格无水操作，常用于羟基的暂时性保护。2.三乙基硅醚(TES醚) 三乙基硅醚比三甲基硅醚稳定。常用三乙基氯硅烷-吡啶制备。去保护用乙酸-THF-H2O或氟化物。,3.1.1.2 硅烷基醚3.三异丙基硅醚(TIPS醚) 三异丙基硅醚的稳定性比三甲(乙)基硅醚高得多，可用于亲核反应、有机金属试剂、氢化物还原以及氧化反应中的羟基保护。常用三异丙基氯硅烷-咪唑或二甲氨基吡啶等制备。去保护常用氟化氢水溶液或氟化四丁铵。,3.1.1.2 硅烷基醚4.叔丁基二甲基硅醚(TBDMS醚) 叔丁基二甲基硅醚是常用的较稳定的硅醚保护基，可用于亲核反应、有机金属试剂、氧化反应以及氢化物还原的羟基保护。常用叔丁基二甲基氯硅烷或三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基硅脂(tBuMe2SiOSO2CF3)制备。去保护方法很多，常用氟化氢水溶液或氟化四丁铵，也可以用乙酸-THF-H2O等。,4.叔丁基二甲基硅醚(TBDMS醚) 例 1 TBDMS醚具有较大的立体位阻，可实现伯、仲醇羟基共存时对伯醇羟基的选择性保护。,4.叔丁基二甲基硅醚(TBDMS醚) 例 2 利用TBDMS醚的立体位阻，实现尿嘧啶核苷三个醇羟基中位阻较小的C5-伯醇羟基和C2-仲醇羟基的选择性保护，位阻较大的C3-仲醇羟基被保留。,4.叔丁基二甲基硅醚(TBDMS醚) 例 3 以甲基葡萄糖苷(1)为原料，将四个羟基均以TMS醚进行保护(2)，然后在温和条件下用碱处理(K2CO3/MeOH，0oC)，选择性去除伯醇的TMS醚保护基(3),继而进行酯化反应，最后去除三个TMS醚保护基得到乙酸酯目标物(4)。若将(1)中的伯醇羟基以立体位阻较大的TBDMS醚(5)选择保护后，可进行三个仲醇羟基的反应，如生成三苯甲酸酯，最后采用氟离子去除TBDMS得到目标产物(6)。通过选择性硅醚保护和去保护策略，进而成功实现了碳水化合物中难度较大的某些选择性反应。,4.叔丁基二甲基硅醚(TBDMS醚) 例 3,3.1.2 酯类保护基 酯类保护基是常用而且有效的羟基保护基。主要有乙酸酯、苯甲酸酯、氯乙酸酯、新戊酸酯等。它们广泛应用于核苷、寡糖、肽、甾体和多元醇的合成中。酯类保护基常用醇和相应的酸酐或酰氯在吡啶或三乙胺存在下反应制得。去保护通常采用碱水解或碱醇解法，水解能力次序大致为： ClCH2COORMeCOORPhCOORtBuCOOR。利用酯类保护基形成和去除时的活性差异，常可实现一些选择性合成的反应。,3.1.2 酯类保护基3.1.2.1 乙酸酯 乙酸酯的制备和去保护既方便又经济，是最常用的保护基。进行有机金属试剂、催化氢化、硼氢化物还原、氧化反应时可采用乙酸酯保护。当底物醇含伯、仲、叔醇羟基或羟基的立体位阻有差异时，控制适宜的反应条件，常可实现乙酸酯的选择性保护和去保护。去除乙酸酯时常常发生乙酰基的转移。,3.1.2.1 乙酸酯 例 1 仅伯醇羟基成酯，叔醇羟基不受影响并继而发生消去反应形成预期碳碳双键。,3.1.2.1 乙酸酯 例 2 选择去除甲基葡萄糖苷的4-位乙酸酯时得到的是同时发生了乙酰基转移至6-位的产物。,3.1.2 酯类保护基3.1.2.2 苯甲酸酯 苯甲酸酯类似于乙酸酯但比之更稳定，酰基转移反应难于发生。适用于有机金属试剂、催化氢化、硼氢化物还原和氧化反应时对羟基的保护。对于多羟基底物，苯甲酰化较之乙酰化更易于实现多种选择性：伯醇优先于仲醇被选择性酰化；平伏键羟基优先于直立键羟基；环状仲醇优先于开链仲醇。利用苯甲酸酯稳定性的不同以及调控适宜的去保护条件可实现一些选择性去保护。,3.1.2.2 苯甲酸酯 核苷合成(B为碱基)中，由于2-位羟基的酸性最强，肼解时优先去除2-位苯甲酸酯保护基，3,6-位苯甲酸酯可保留。,3.1.2 酯类保护基3.1.2.3 新戊酸酯 对于多羟基底物采用位阻大的tBuCOOR可以实现伯醇、仲醇羟基共存时对伯醇羟基的选择保护，以及对立体位阻有差异的两个伯醇羟基之一的选择保护(例1)。去保护基时常需较强的碱性体系(KOH-MeOH).例 1,3.1.3 二醇和邻苯二酚的保护 多羟基化合物中1,2-二醇和1,3-二醇以及邻苯二酚两个羟基的同时保护在有机合成中应用广泛。它们在酸催化下与醛或酮形成五元或六元环状缩醛、缩酮得以保护，如图3.1所示。用于二醇和邻苯二酚保护的常用醛、酮有：甲醛、乙醛、苯甲醛、丙酮、环戊酮、环己酮及其缩二甲醇等。此类保护基对于许多氧化反应、还原反应以及O-烃化或酰化反应都具有足够的稳定性。去保护基通常采用酸催化水解，一般情况是1,3-二氧环己烷去保护速度大于1,3-二氧环戊烷。在中性条件下通过氢解可以方便而有效地去除苄亚基缩醛保护基。,3.1.3 二醇和邻苯二酚的保护,图 3.1 二醇和邻苯二酚生成环状缩醛、缩酮,3.1.3 二醇和邻苯二酚的保护 丙酮化物和苄亚基缩醛是多羟基化合物和糖化学中最频繁使用的二醇保护基。在以下两例所示三元醇的缩丙酮保护时，其难易程度按由易到难排列为1,2-缩丙酮1,3-缩丙酮1,4-缩丙酮。但在苄亚基缩醛保护时，则1,3-缩丙醛1,2-缩醛。,3.1.3 二醇和邻苯二酚的保护 例 1 以D-酒石酸二甲酯(7)为原料，与二甲醇发生缩丙酮反应，生成丙酮化物保护分子中C3,4-二醇(8)，还原酯基为醇羟基并转化为二