奥马珠单抗治疗过敏性哮喘专家共识

奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的中国专家共识 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组中国哮喘联盟中国医师协会呼吸医师分会哮喘与变态反应工作委员会 中重度过敏性哮喘的管理仍是目前亟待解决的难题 1 EurRespirJ 2003Sep 22 3 470 7 2 MooreWC etal JAllergyClinImmunol 2007Feb 119 2 405 13 3 PelaiaG etal AsthmaTargetedBiologicalTherapies SpringenternationalPublishing 2017 4 HaselkornT etal JAsthma 2006Dec 43 10 745 52 中 重度哮喘患者对医疗卫生资源的占用远高于轻度患者1 2重度哮喘患者的医疗费用占哮喘总费用的一半3 重症哮喘患者中 过敏性哮喘的比例达50 90 1 4 哮喘总花费 重症哮喘50 过敏性哮喘50 90 重症哮喘 以奥马珠单抗为代表的新型靶向治疗药物走上前台 2003年 2005年 2017年8月24日 欧盟EMA批准上市 美国FDA批准上市 中国CFDA批准上市 各大指南推荐奥马珠单抗用于治疗未控制的中重度过敏性哮喘患者 1 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组 中华结核和呼吸杂志 2016 9 39 1 24 2 2017GINAReport GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention 2016年中国支气管哮喘防治指南1 抗IgE单克隆抗体推荐用于第四级治疗仍不能控制的中重度过敏性哮喘 证据等级A 第4步治疗仍难以控制的中度或重度过敏性哮喘患者 推荐加入抗IgE抗体 奥马珠单抗 治疗 证据等级A 2017年GINA全球哮喘管理和预防策略2 NICE2017 Allrightsreserved SubjecttoNoticeofrights https www nice org uk guidance ta278 国外关于奥马珠单抗临床应用的相关指南 2013年NICE技术评估指南 奥马珠单抗治疗严重持续性过敏性哮喘 TA278 奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的中国专家共识 规范奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的临床应用建立适用于中国患者的优化治疗方案 目的 结合国内外循证医学证据 就过敏性哮喘与奥马珠单抗的相关问题进行了充分探讨 方法 对奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的应用提出了建议供临床医生在使用奥马珠单抗治疗过敏性哮喘时作参考 意义 共识 的制订为奥马珠单抗的规范使用提供了参考 项目工作时间表 2017 02 2017 04 2017 05 06 2017 07 14 2018 03 共识初稿 第一轮专家意见收集 第二轮专家意见收集 定稿 投递至 中华结核和呼吸杂志 2017 12 正式发表 广州专家讨论会 2017 08 09 共识 主要内容 IgE及抗IgE治疗的简介 奥马珠单抗的适应症和用法用量 奥马珠单抗的给药及给药后注意事项 奥马珠单抗的安全性和特殊人群使用 总结与展望 1 2 3 4 5 1 DullaersM etal JAllergyClinImmunol 2012 129 3 635 645 2 CorriganCJ etal AmericanReviewofRespiratoryDisease 1993 147 3 540 547 IgE参与过敏性哮喘中的炎症过程 IgE主要与高亲和力受体 Fc RI 结合 介导过敏性炎症级联反应 IgE及抗IgE治疗的简介 抗IgE人源化单克隆抗体由人IgG组成 互补决定区来源于鼠抗IgE抗体 人源化 使得来源于鼠的分子序列占奥马珠单抗分子的比例 5 使发生免疫反应的可能性最小化 LedfordDK etal ExpertOpinBiolTher2009 9 7 933 943 BousheyHAJr JAllergyClinImmunol2001 108 2 S77 83 PrestaLG etal JImmunol1993 151 5 2623 2632 XOLAIR omalizumab forsubcutaneoususePrescribingInformation Genentech Inc January2010 奥马珠单抗 第一个抗IgE人源化单克隆抗体 IgE及抗IgE治疗的简介 奥马珠单抗与IgE特异性结合 降低游离IgE水平 抑制IgE与效应细胞的结合 减少炎症细胞的激活和多种炎性介质释放1 2奥马珠单抗减少细胞表面高亲和力受体 Fc RI 的表达3 1 LiuJ etal Biochemistry 1995 34 33 10474 10482 2 ChapmanKR etal Canadianrespiratoryjournal 2006 13 SupplB 1B 9B 3 ChanezP etal RespirMed2010 104 11 1608 17 奥马珠单抗的作用机制 过敏原 C 3区域 IgE及抗IgE治疗的简介 1 HumbertM etal Allergy2005 60 309 16 2 BousquetJ etal Allergy2011 66 671 8 3 KornS etal RespirMed 2009Nov 103 11 1725 31 4 Braunstahletal AllergyAsthmaClinImmunol2013 9 47 奥马珠单抗临床疗效确切 循证医学证据丰富 重度急性发作定义为 哮喘症状加重且需要系统性激素治疗 OCS 口服糖皮质激素 IgE及抗IgE治疗的简介 全球上市15年 全球批准上市的国家超过90个 处方超过160 000例患者 拥有 800 000患者 年的使用经验 确诊中重度哮喘 成人 18岁或青少年12 18岁 符合中国支气管哮喘防治指南 2016年版 诊断标准 抗IgE治疗 奥马珠单抗 适用对象筛选流程 ICS LABA常规治疗控制不佳 3个月 建议采用GINA哮喘控制水平分级或ACT问卷进行评估 确诊中重度过敏性哮喘 总IgE或皮肤点刺试验或sIgE 检测过敏 给予抗IgE治疗 奥马珠单抗 对奥马珠单抗活性成份或者其他任何辅料有过敏反应哮喘急性加重或急性发作的患者总IgE 30IU ml或 1500IU ml 排除 sIgE包括吸入或食物过敏原单项和混合项检测 适应症和用法用量 1 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组 中华结核和呼吸杂志 2016 39 9 675 697 2 ChungKF etal EurRespirJ 2014Feb 43 2 343 73 中重度哮喘的定义与诊断 重症哮喘 在过去1年中 需使用GINA建议的第4和5级哮喘药物治疗 高剂量ICS和LABA或白三烯受体拮抗剂 茶碱 才能够维持控制或仍表现为 未控制 的哮喘 欧洲呼吸学会 美国胸科学会2 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组1 中度哮喘 指经第3级治疗能达到完全控制者 适应症和用法用量 确诊中重度哮喘 成人 18岁或青少年12 18岁 符合中国支气管哮喘防治指南 2016年版 诊断标准 抗IgE治疗 奥马珠单抗 适用对象筛选流程 ICS LABA常规治疗控制不佳 3个月 建议采用GINA哮喘控制水平分级或ACT问卷进行评估 确诊中重度过敏性哮喘 总IgE或皮肤点刺试验或sIgE 检测过敏 给予抗IgE治疗 奥马珠单抗 对奥马珠单抗活性成份或者其他任何辅料有过敏反应哮喘急性加重或急性发作的患者总IgE 30IU ml或 1500IU ml 排除 sIgE包括吸入或食物过敏原单项和混合项检测 适应症和用法用量 1 TschoppJM etal Allergy 1998Jun 53 6 608 13 2 WoodcockA etal AmJRespirCritCareMed 2004Aug15 170 4 433 9 过敏性哮喘的诊断与检测 过敏性哮喘的检测 皮肤点刺试验 SPT 血清总IgE 过敏原特异性IgE SPT阳性 至少1种过敏原所致风团直径大于阴性对照直径3mm以上1 血清过敏原特异性IgE水平升高 特异性IgE 0 35IU mL2 总IgE升高 总IgE 60IU mL ImmunoCAP法测定 总IgE 100IU mL ELISA法检测 适应症和用法用量 无条件进行过敏原或过敏状态检测的单位 可使用过敏性疾病筛查问卷了解患者的过敏状态过敏性疾病筛查问卷主要包括7个问题 如任一问题答案为肯定 则认为患者有过敏性疾病的风险 需将患者血清进一步送检以确诊过敏 1 CamposA etal Allergologiaetimmunopathologia 2005 33 6 303 306 2 BoniniM etal Medicine41 5 1034 1041 过敏性疾病筛查问卷 1 你的家庭中有过敏患者吗 2 目前或曾有频繁肿胀或皮肤风团吗 3 常打喷嚏或鼻子发痒吗 比别人更常见 除了感冒 4 你经常眼睛发红 流泪并发痒吗 5 是否对任何食物或药物过敏 6 你是否被医生诊断为过敏性疾病 你是否曾被怀疑过敏 7 你是否曾使用抗过敏药物 抗组胺药 局部类固醇药物或过敏疫苗 适应症和用法用量 确诊中重度哮喘 成人 18岁或青少年12 18岁 符合中国支气管哮喘防治指南 2016年版 诊断标准 抗IgE治疗 奥马珠单抗 适用对象筛选流程 ICS LABA常规治疗控制不佳 3个月 建议采用GINA哮喘控制水平分级或ACT问卷进行评估 确诊中重度过敏性哮喘 总IgE或皮肤点刺试验或sIgE 检测过敏 给予抗IgE治疗 奥马珠单抗 对奥马珠单抗活性成份或者其他任何辅料有过敏反应哮喘急性加重或急性发作的患者总IgE 30IU ml或 1500IU ml 排除 sIgE包括吸入或食物过敏原单项和混合项检测 适应症和用法用量 中重度过敏性哮喘的诊断 符合中重度哮喘的诊断标准 且至少1项过敏检测指标阳性 升高者即可诊断为中重度过敏性哮喘 中重度哮喘 至少1种过敏检测指标阳性 升高 中重度过敏性哮喘 适应症和用法用量 确诊中重度哮喘 成人 18岁或青少年12 18岁 符合中国支气管哮喘防治指南 2016年版 诊断标准 抗IgE治疗 奥马珠单抗 适用对象筛选流程 ICS LABA常规治疗控制不佳 3个月 建议采用GINA哮喘控制水平分级或ACT问卷进行评估 确诊中重度过敏性哮喘 总IgE或皮肤点刺试验或sIgE 检测过敏 给予抗IgE治疗 奥马珠单抗 对奥马珠单抗活性成份或者其他任何辅料有过敏反应哮喘急性加重或急性发作的患者总IgE 30IU ml或 1500IU ml 排除 sIgE包括吸入或食物过敏原单项和混合项检测 适应症和用法用量 确诊中重度过敏性哮喘 奥马珠单抗的中国剂量表 根据患者治疗前测定的血清总IgE IU mL 和体重 kg 利用剂量表确定奥马珠单抗合适的给药剂量和给药频率 每2周或4周给药一次 奥马珠单抗中国说明书 禁用 尚未获得推荐给药剂量数据 适应症和用法用量 奥马珠单抗的注射剂量 奥马珠单抗中国说明书 若剂量 150mg 则予一个部位皮下注射 若剂量 150mg 则按需分1 4个部位分别皮下注射 每次给药的最大推荐剂量为600mg 每2周一次 适应症和用法用量 奥马珠单抗的配制 注射用奥马珠单抗说明书 1 2 3 5 6 抽取注射用水 注水入瓶 涡旋溶解 旋动溶解完全 4 倒置抽取溶液 替换针头 7 排出空气 给药及给药后注意事项 奥马珠单抗的给药注意事项 注射地点 注射人员 注射部位 注射后观察 应在具备留观条件和抢救过敏性休克相关医疗设施的医疗机构进行注射 须为经过培训的医生或护士 上臂的三角肌区也可在大腿部注射给药 密切观察是否有过敏反应的发生 推荐前3次注射后观察2小时 后续注射观察30分钟 CoxL etal JournalofAllergyandClinicalImmunology 2007 120 6 1373 1377 给药及给药后注意事项 1 Xolair EPARProductInformation updated13 04 2016 http www ema europa eu docs en GB document library EPAR Product Information human 000606 WC500057298 pdf2 Limbetal JAllergyClinImmunol 2007Dec 120 6 1378 81 3 BoniniM etal Medicine120 6 1378 81 奥马珠单抗治疗后的过敏反应罕见 奥马珠单抗给药后过敏反应的发生时间 发生过敏反应的百分比 2 对2003年6月到2006年12月间呈递给FDA 美国食品药品管理局 不良事件报告系统数据库的上市后不良事件报告进行回顾 奥马珠单抗治疗后过敏反应罕见 1 10 000至 1 1 000 1 70 过敏反应发生于奥马珠单抗治疗后2小时内2 给药及给药后注意事项 奥马珠单抗治疗时间 奥马珠单抗应答水平 采用GETE将哮喘控制分为5级 极好 好 一般 欠佳和哮喘恶化 Xolair EPARProductInformation updated13 04 2016 http www ema europa eu docs en GB document library EPAR Product Information human 000606 WC500057298 pdf 为确定奥马珠单抗治疗的应答水平 推荐至少治疗12 16周再观察治疗效果 治疗16周后 判断总体哮喘控制效果是否出现显著改善 继续奥马珠单抗治疗 考虑停用奥马珠单抗 是 否 给药及给药后注意事项 LiJ etal AllergyAsthmaImmunolRes 2016Jul 8 4 319 28 奥马珠单抗治疗中国患者12 16周 可显著改善肺功能和哮喘症状 FEV1占预计值百分比变化 全分析集 与基线比较 变化以FEV1占预计值百分比变化的最小均方表示 与基线比较 变化以ACQ评分变化的最小均方表示 FEV1 第1秒用力呼气量 ACQ 哮喘控制问卷 ACQ评分变化 4 73P 0 001 3 20P 0 013 0 20 P 0 001 奥马珠单抗显著改善患者肺功能 奥马珠单抗显著改善哮喘症状 N 225 N 223 N 291 N 269 N 285 N 284 给药及给药后注意事项 治疗16周 1 BraunstahlG J etal RespirMed2013 107 1141 51 2 BrusselleG etal RespirMed2009 103 1633 42 真实世界研究中 16周时奥马珠单抗应答率 高达70 80 eXpeRience研究 n 943 1 GETE 全球哮喘治疗有效性评估 AQLQ 哮喘生活质量问卷 ITT 意向性治疗 PP 符合方案集 采用GETE将哮喘控制分为5级 极好 好 一般 欠佳和哮喘恶化 评估为好和极好者定义为有应答 严重急性发作定义 因哮喘急性发作需要全身糖皮质激素治疗 或需要急诊就诊或住院 16周时以GETE评估的患者比例 有效者 69 9 无效者 30 1 PERSIST研究 n 158 2 患者比例 给药及给药后注意事项 奥马珠单抗的剂量中断及调整 1 Xolair EPAR ProductInformation updated13 04 2016 http www ema europa eu docs en GB document library EPAR Product Information human 000606 WC500057298 pdf2 XolairLabel updated07 06 2016 http 101 110 118 69 www accessdata fda gov drugsatfda docs label 2016 103976s5225lbl pdf 奥马珠单抗治疗期间 总IgE水平升高 因此不能根据奥马珠单抗治疗期间重新检测的IgE水平确定给药剂量1 2在停药后1年内IgE仍维持高水平 因此中断治疗后1年内重新给药时不需重新调整剂量1 2 给药及给药后注意事项 奥马珠单抗治疗时伴随用药的调整 患者不应立即突然停用全身性糖皮质激素或ICS应根据中国哮喘指南的降阶梯指引和患者哮喘稳定控制情况 决定是否调整全身糖皮质激素和ICS的剂量 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组 中华结核和呼吸杂志 2016 39 9 675 697 ICS 吸入糖皮质激素 给药及给药后注意事项 eXpeRience研究是一项国际性 上市后 观察性登记研究 平均年龄45 15岁的未控制的重度持续性过敏性哮喘 n 943在原来的哮喘维持治疗基础上加用奥马珠单抗治疗 随访2年采用ACT ACQ AQLQ和mini AQLQ在第12个月和24个月评估患者的哮喘控制情况和生活质量 Braunstahletal AllergyAsthmaClinImmunol2013 9 47 加用奥马珠单抗治疗后 69 患者减量 停用OCS 给药及给药后注意事项 69 OCS减量 停用 BusseW etal JAllergyClinImmunol2001 108 184 90 奥马珠单抗减少ICS用量 ICS 吸入糖皮质激素 008研究是一项III期 双盲 安慰剂对照试验纳入需ICS治疗的重度过敏性哮喘患者525例 随机分入安慰剂组或奥马珠单抗组 治疗28周 旨在评估奥马珠单抗用于ICS依赖的哮喘患者中治疗的疗效和安全性 给药及给药后注意事项 特殊人群使用 蠕虫感染高风险患者应谨慎用药 妊娠患者 寄生虫感染患者 奥马珠单抗可通过胎盘屏障 尚不确定对胎儿是否有潜在伤害不推荐在孕妇中使用奥马珠单抗 儿童患者 奥马珠单抗尚未获批在中国儿童人群 12岁以下 中应用 老年患者 无证据表明老年患者需要的剂量不同于65岁以下成人患者 安全性和特殊人群使用 过敏反应抢救流程 急诊急症抢救挂图 人民卫生出版社 具有休克 气道阻塞 胃肠道症状之一的过敏者 去除可疑过敏原 补液 吸氧 药物治疗 肾上腺素 糖