血管性认知障碍的诊治进展

Vascular Cognitive Impairment,血管性认知功能障碍,中国已成为痴呆人口第一大国,认知功能损害的相关概念,年龄相关记忆下降未达到痴呆,VaD是仅次于AD常见的痴呆类型,Gearing et al (1995); Kosunen et al (1996); Nagy et al (1998),维也纳AD队列研究（尸检）Prevalence of dementia disorders in the oldest-old: an autopsy study （n=1,110）,Kurt A. Jellinger, et al .Acta Neuropathol (2010) 119:421433,Frequency of neuropathologic diagnoses in the total cohort,Age-related frequency of neuropathologic types of dementing disorders,不同类型痴呆认知功能下降的趋势,Hypertension. 2007;49:389-400,脑白质损害,AD女性男性 ；VaD 男性女性the EURODEM pooled analyses,AD患病率的性别比较,VaD患病率的性别比较,AD: 男女,卒中使痴呆的发生提早10年/7930例61+岁人,Dement Geriatr Cogn Disord. 2007.,血管性认知障碍,概念由脑血管病危险因素(如高血压病、糖尿病和高脂血症等)、显性(如脑梗死和脑出血等)或非显性脑血管病(如白质疏松和慢性脑缺血)引起的从轻度认知损害到痴呆的一大类综合征。,血管性认知障碍诊治指南.中华神经科杂志,2011,44(2):142-47,VCI诊断需具备3个核心要素,认知损害主诉或知情者报告有认知损害，而且客观检查也有认知损害的证据，和(或)客观检查证实认知功能较以往减退。血管因素包括血管危险因素、卒中病史、神经系统局灶体征、影像学显示的脑血管病证据，以上各项不一定同时具备。认知障碍与血管因素有因果关系通过询问病史、体格检查、实验室和影像学检查确定认知障碍与血管因素有因果关系。并能除外其他导致认知障碍的原因。,认知损害,血管因素,因果关系,血管性认知障碍诊治指南.中华神经科杂志,2011,44(2):142-47,脑梗塞,VCI的程度诊断,1VCIND（VCI非痴呆）日常能力基本正常；复杂工具性日常能力可以有轻微损害；不符合痴呆诊断标准。2VaD（血管性痴呆）认知功能损害明显影响日常生活能力、职业或社交能力，符合痴呆诊断标准。,VCI的病因分类,VCI诊断成立后需进行以下分类诊断危险因素相关性VCI缺血性VCI大血管性小血管性低灌注性出血性VCI其他脑血管病性VCI脑血管病合并AD脑血管病伴ADAD伴脑血管病,血管因素导致认知障碍的机制,卒中引起认知损害的可能机制,卒中,缺血缺氧,兴奋性神经毒作用,氧自由基损伤,细胞凋亡,脑组织损伤,坏死、软化,慢性缺血致白质损伤,认知障碍,卒中患者认知功能的下降与脑出血、脑梗死引起的脑组织损伤关系密切,组织功能丢失和损伤,轴突运输受损,信息传递损害,AD与VaD的致病过程 模式,Pasquier F, Leys D. J Neurol. 1997;244:135142,Hypertension. 2007;49:389-400,胆碱能系统与认知功能密切相关,胆碱能受损是VaD重要的神经病理基础这也是多萘哌齐治疗VaD的理论基础,与AD一样，VaD患者脑内ACh水平下降,Tohgi. J Neural Transm 1996;103:1211,Involvement of cholinergic pathways in VaD patients,AD、VaD患者脑脊液中Ach均显著下降,AD,VaD,rs = 0.62, p 0.02,J Neural Transm (1996) 103:1211-1220,AD、VaDvs Normal,rs = 0.63, p 0.03,Ach：乙酰胆碱,VaD患者ChAT活性显著下降,Arch Neurol. 1999;56:1121-1123,对VaD患者尸检结果表明，在大脑皮层、海马和纹状体中，胆碱乙酰基转移酶 （ChAT）活性降低，该酶表达的下降表示一系列的胆碱能损害。ChAT参与乙酰胆碱合成过程， ChAT活性下降导致VaD、AD患者脑组织中乙酰胆碱缺失，并出现认知障碍等临床症状。,David S. Baskin, et al. Arch Neurol. 1999;56:1121-1123,VCI认知功能障碍与ChAT活性下降密切相关,MMSE量表评分与ChAT活性相关,韦氏智能量表评分与ChAT活性相关,VaD患者MMSE评分、韦氏智能量表评分与脑组织中的ChAT活性下降直接相关,VCI的治疗策略,痴呆的治疗原则,控制血管性危险因素,控制血管性危险因素麦角碱类吡咯脘类抗氧化剂等降脂、降糖、降压等脑血管药物对VaD的作用1扩血管药物: 没有用CCB: 作用微乎其微抗血小板药物,1 Advances in the Diagnosis, Treatment and Prevention of Vascular Dementia, Gustavo C. Roman MD, FACP, Korea, 22nd, Feb, 2003,2011年7月21日，AHA和ASA发表了关于血管性痴呆的最新科学声明：血管因素是导致认知障碍和血管性痴呆的重要原因之一。在临床实践中，认知障碍和血管性痴呆应作为常规处理。美国神经病学学院和阿尔茨海默氏症协会也支持此项声明。,1、Vascular Contributions to Cognitive Impairment and Dementia: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011;42:2672-2713,AHA/ASA发布血管性痴呆的最新科学声明,AHA/ASA :VCI治疗药物推荐,1. Donepezil can be useful for cognitive enhancement in patients with VaD (Class IIa ; Level of Evidence A).2. Administration of galantamine can be beneficial for patients with mixed Alzheimer disease/VaD (Class IIa; Level of Evidence A).3. The benefits of rivastigmine and memantine are not well established in VaD (Class IIb; Level of Evidence A).,Stroke. 2011;42:2672-2713,血管性痴呆的治疗推荐-指南(欧洲EFNS, 2007),贾建平等,中国痴呆与认知障碍诊治指南.人民卫生出版社,2010,11月,中国神经科指南对AchE-I的推荐,明确诊断为轻中度AD患者可以选用胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏)治疗。 【A级】 胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐)可用于治疗轻中度VaD患者.【B级】胆碱酯酶抑制剂可用于路易体痴呆和帕金森病痴呆的治疗【A级】明确诊断为中一重度AD、VaD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗。 【A级】在使用促认知药物后，精神行为症状无改善时可酌情使用精神药物。 【A级】,贾建平等.中国痴呆与认知障碍诊治指南.人民卫生出版社,2010,11月,多萘哌齐治疗VaD,安理申治疗VaD疗效和安全性研究-307,24周国际多中心双盲随机安慰剂临床试验;方案：603例患者，随机分为安慰组(n=199)，安理申5mg/d组(n=198)，安理申10mg/d组(n=206)。治疗时间24周观察指标：主要指标：ADAS-cog；CIBIC-plus 次级指标：CDR-SB，ADFACS结果：采用Alzheimer病评估量表(ADAS-cog)安理申组认知功能比安慰组有显著改（ 5mg/d组p=0.001， 10mg/d组P0.001), 无明显不良性反应。结论：安理申治疗血管性痴呆安全有效。,Black S, et al. Stroke. 2003;43:2323-2332.,307研究：多奈哌齐改善VaD患者认知功能,Black S, et al. Stroke. 2003;43:2323-2332.,-1.0,-0.6,-0.2,0.2,0.6,1.0,1.4,1.8,研究周数,多奈哌齐 10 mg/d,多奈哌齐 5 mg/d,安慰剂,*P .05 vs placebo,*,*,ITT LOCF189181180,多奈哌齐 10 mg/d多奈哌齐 5 mg/d安慰剂,Black S, et al. Stroke. 2003;43:2323-2332.,ADFACS相对基线变化值,307研究：多奈哌齐改善VaD患者日常功能,安理申治疗VaD疗效和安全性研究-308研究,24周国际多中心双盲随机安慰剂临床试验;方案：616例患者，随机分为安慰组(n=193)，安理申5mg/d组(n=208)，安理申10mg/d组(n=215)，治疗时间24周观察指标：主要指标：ADAS-cog；CIBIC-plus 次级指标：MMSE，CDR-SB，ADFACS结果：采用Alzheimer病评估量表(ADAS-cog)安理申组认知功能比安慰组有显著改善（ 5mg/d组p=0.003， 10mg/d组P=0.002), 无明显不良反应。结论：安理申治疗血管性痴呆安全有效。,NEUROLOGY 2003;61:479486,308研究: 多奈哌齐治疗VaD24周RCT研究亦证实多奈哌齐可显著改善VaD认知功能,多萘哌齐长期治疗VaD 有效性和安全性的开放性研究【研究方案】两项已完成的多萘哌齐治疗VaD的24周RCT研究307 ( Black et al., 2003)、308(Wilkinson et al., 2003)在完成双盲阶段研究后继续开放性治疗，安理申5mg/天治疗6周后增至10mg/天，观察30周。【观察指标】主要指标：ADAS-cog次级指标：CDR-SB、ADFACS、ADLs,多奈哌齐长期治疗：改善VaD患者认知功能,Int J Geriatr Psychiatry 2010; 25: 305313.,【研究方案】国际多中心、24周、随机分组、安慰剂对照符合“可能/很可能VaD”患者，N=974,平均年龄73.0岁（35-94岁）多萘哌齐5mg组(n=648):安慰剂组(n=326)=2:1入组时间: 2003年3月-2005年8月，9个国家，111个中心 疗效评估： 主要评估指标：V-ADAS-Cog: Vascular-Alzheimer Disease Assessment ScaleCognitive SubscaleCIBIC-Plus: Clinicians InterviewBased Impression of Change, plus carer interview评估时间：第6、12、18、24周 次级评估指标：MMSE、CDR-SB、DAD等,Stroke. 2010;41:1213-1221,基线特征,Stroke. 2010;41:1213-1221,研 究 设 计,Stroke. 2010;41:1213-1221,研究结果：多萘哌齐显著改善VaD认知功能,主要观察指标：V-ADAS-cog变化分值多萘哌齐组评分显著优于安慰剂组,次级观察指标 终点结果显示：多萘哌齐组认知评分显著改善,研究结论,【结论】多萘哌齐5mg/日可显著改善VaD认知功能。接受多萘哌齐治疗的耐受良好。,循证医学证据支持安理申治疗VCI,The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 2,Evidence from the available studies support the benefit of donepezil in improving cognition function, clinical global impression and activities of daily living in patients with probable or possible mild to moderate vascular cognitive impairment after 6 months treatment. Cochrane：安理申能够改善VCI患者的认知功能、临床总体印象和日常生活能力。,多萘哌齐已在多个国家获得VaD适应症,三项多萘哌齐治疗VaD的大样本RCT研究，证实其改善VaD认知和日常生活能力的有效性和安全性，目前已在一些国家获准治疗血管性痴呆的适应症：