甘露醇应用指南

甘露醇应用指南 辛集市第一医院王筱兵 甘露醇的药理机制和特点 20 的甘露醇是六碳多元醇 其分子量为163是尿素的三倍 PH值为5 7 为高渗透压性脱水剂 无毒性 作用稳定 甘露醇静脉注入机体后 血浆渗透压迅速提高主要分布在细胞外液 仅有一小部分 约为总量的3 在肝脏内转化为糖元 绝大部分 97 经肾小球迅速滤过 造成高渗透压 阻碍肾小管对水的再吸收 同时它能扩张肾小动脉 增加肾血流量 从而产生利尿作用 所以甘露醇对机体的血糖干扰不大对患有糖尿病的患者仍可应用 由于血浆渗透压迅速提高形成了血 脑脊液间的渗透压差 水分从脑组织及脑脊液中移向血循环 由肾脏排出 使细胞内外液量减少 从而达到减轻脑水肿 降低颅内压目的 甘露醇也可能具有减少脑脊液分泌和增加其再吸收 最终使脑脊液容量减少而降低颅内压 此外 甘露醇还是一种较强的自由基清除剂 能较快清除自由基连锁反应中毒性强 作用广泛的中介基团羟自由基 防止半暗区组织不可逆性损伤而减轻神经功能损害 降低血液粘稠度 改善循环 故近年已将甘露醇作为神经保护剂用于临床 甘露醇的降颅压作用 不仅是单纯的利尿 而且主要在于造成血液渗透压增高 使脑组织的水分吸入血液 从而减轻脑水肿 降低颅内压 一般在静脉注射后20分钟内起作用 2 3小时降压作用达到高峰 可维持4 6小时 常用剂量为0 25 0 5克 kg 次成人一次用量 副作用 多年的临床实践证明 甘露醇除了能引起低钾 诱发或加重心衰 血尿 肾功不全 肾功衰竭及过敏反应外还具有下列并发症 使脑水肿加重 甘露醇脱水降颅压有赖于BBB的完整性 甘露醇只能移除正常脑组织内的水分 而对病损的脑组织不仅没有脱水作用 而且由于血脑屏障破坏 甘露醇可通过破裂的血管进入病灶区脑组织内 造成病灶内脑水肿形成速度加快 程度加重 对于脑缺血患者 由于缺血区血管的通透性增强 甘露醇分子易由血管内进入缺血区细胞间隙 同时由于甘露醇不能够被代谢 过多的积聚导致逆向渗透 从而使缺血区水肿加重 临床动物试验也证实5次以前有降低脑压 减轻脑水肿作用 5 7次后水肿反而加重 颅内压反跳明显 当血液内的甘露醇经肾脏迅速排出后血液渗透压明显降低从而使水分从血液内向脑组织内移动颅内压重新升高 颅内再出血加重 以往的观点认为脑内出血是一个短暂的过程大约为30 40分钟 随着血凝块的出现而停止 但随着影象学的不断发展和CT MRI应用于临床后发现 大约有38 的脑出血患者的血肿在发病后24小时内 尤其是在6小时内继续扩大其扩大范围是约为33 除了与机体本身的因素外 主要与不恰当的使用甘露醇有关 甘露醇造成再出血的主要原因为 甘露醇使血肿外的脑组织脱水后 可使血肿 脑组织间的压力梯度迅速加大 脑组织支撑力下降 从而使早期血肿扩大 另一方面由于甘露醇将脑组织液迅速吸收入血液内发生短时的高血容量 使血压进一步升高 加重活动性脑出血 其脱水剂的应用原则 1 根据病人的临床症状和实际需要 决定脱水剂的用量和用法 并密切观察颅内压的动态变化 调整治疗方案 做到有效控制 合理用药 2 有意识障碍者 提示病灶范围较大 中线结构已受影响 可给予20 甘露醇125毫升 静脉滴注 q4 6h 并观察病情和意识障碍的动态改变 注意用药后症状是否缓解 以便调整用量和用药间隔时间 3 若病人昏迷程度加深 腱反射和肌张力逐渐降低 出现对侧锥体束征或去大脑强直样反应时 为病灶扩大或中线结构移位加重的征象 除应给予20 甘露醇250毫升静脉滴注 进行积极的脱水治疗外 并应加用速尿40mg 并可短期内加用地塞米松10 20毫克静脉滴注 每日1 2次 以上两药可同时或交替应用 4 临床症状较轻 病人神志清楚 无剧烈头痛 呕吐 眼底检查未见视乳头水肿者 尤其是腔隙性脑梗死或小灶脑梗死可暂不用脱水剂 5 脱水剂一般应用5 7天 但若合并肺部感染或频繁癫痫发作 常因感染 中毒 缺氧等因素 而使脑水肿加重 脱水剂的应用时间可适当延长 应用脱水剂的过程中 既要注意是否已达到了脱水的目的 又要预防过度脱水所造成的不良反应 如血容量不足 低血压 电解质紊乱及肾功能损害等 总结 1用药时机2滴速问题3用量问题4使用多长时间5甘露醇的反跳机理及防范措施 用药时机 不推荐甘露醇用作预防脑水肿 目前对甘露醇的使用时机还没有统一的观点 还有待于大规模的前瞻性研究 我们认为对脑出血患者甘露醇的应用时机 应考虑患者病情及血肿的大小及部位等 注意个体化 随着CT和MRI的广泛应用 发现血肿明显扩大的患者比例较高 血肿的扩大至少与血压增高的程度 凝血功能 出血部位以及血肿形态等因素有关 而一旦怀疑有活动性出血 甘露醇的使用应十分谨慎 因为甘露醇使血肿以外的组织脱水后 可使血肿 脑组织间的压力梯度迅速增大 从而促使血肿扩张或加重活动性出血 导致临床症状恶化 有人建议脑出血患者首次CT检查后应采取积极的措施 维持患者的生命体征 严密观察病情变化 24 48小时后复查CT 若病情及血肿大小均稳定 则可使用甘露醇等渗透性药物 以帮助减轻脑组织水肿 对于脑出血 这个时间窗应是指从血管破裂出血开始到形成凝血栓子不再出血为止 在这段时间内应用甘露醇是危险的 因为高渗的甘露醇会逸漏至血肿内 血肿内渗透压随之增高 加剧血肿扩大 对脑细胞损害加重 并有可能酿成恶果 一般6h后使用 但不能一概而论 要根据具体情况 只要有活动性颅内出血 甘露醇应用就是禁忌 滴速问题 滴速越快 血浆渗透压就越高 脱水作用就越强 疗效会越好 然而要注意患者的基础疾病 有心功能不全 冠心病 肾功能不全的患者 滴速过快可能导致致命疾病的发生 短暂的血容量升高可能引起急性心功能不全 过多的利尿可导致有效血容量不足 可引起血粘稠度增高 会引起急性心肌梗死 脑梗塞 过快的滴速可能对肾功能有损伤作用 一般要求在20min内滴完 要根据每个患者的不同情况而定 用量问题 甘露醇作为降颅压药应用于临床由来已久 但对其用药剂量尚有争论 目前有以下几种观点 1使用甘露醇主张大剂量1 0g kg Wise等曾认为大剂量1 0g kg为有效剂量 有效时间为4 6小时 用杂种犬实验 通过监测颅内压发现甘露醇降颅内压最佳剂量亦为1 0g kg 但有效时间90 120分钟 他们认为对重症颅内压升高的患者 如需要迅速有效地降低颅内压时 甘露醇剂量以1 0g kg为宜 用药时间应在120分钟内重复给药 但也有人认为 甘露醇的剂量最大只能达每6小时1g kg 没有必要再加大剂量或缩短用药间隔 超过此剂量不能增加脱水作用 而只能增加副作用 2有人主张使用小剂量甘露醇 0 2 0 5g kg 认为小剂量甘露醇降低颅内压作用与大剂量相似 且可避免严重脱水 渗透失衡以及在大剂量时发生甘露醇外渗 临床观察均发现采用0 5g kg的小剂量甘露醇治疗急性脑血管病 疗效与大剂量相仿 且无毒副作用发生 采用首剂甘露醇0 75g kg 以后每2小时给0 25g kg或直到血浆渗透压超过310mOsm L 这种有规律和频繁使用甘露醇 颅内压变化较平稳 用量问题 目前多数学者认为 急性脑血管疾病患者往往合并心肾功能的损害 大剂量甘露醇使肾血管收缩增加心肾负担 小剂量甘露醇扩容 利尿 扩张肾血管 对肾脏有保护作用 且小剂量甘露醇降颅压作用与大剂量相似 因此小剂量甘露醇治疗急性脑血管疾病是安全有效的 用量小 脱水降颅压作用就小 用量大 滴速快其副作用就相应增高 应根据患者的具体情况认真对待 小灶出血 可用20 的甘露醇125 150ml较快速静滴 每日2次或q8h 比较大的出血灶或严重的缺血性脑水肿可用到125 250mlq4 8h 并要考虑其基础疾病 有心功能不全 冠心病 肾功能不全倾向的要慎用 并根据不同情况适当加用速尿或 和白蛋白 如果患者有明显的心 肾疾病应优选速尿 一部分动物试验证明125ml与250ml其脱水作用无明显差异 但也有试验表明剂量大者脱水作用有一定程度的增加 有量效关系 最佳能够使病人血浆渗透压300 320mOsm L之间 使用多长时间 一般7 3天个别严重者14 3天 甘露醇的反跳机理及防范措施 甘露醇的半衰期为 1 23 0 22 h 分布容积 Vd 为426 79ml 药物动力学特性表现在体内消除快 分布不很广泛 蔡明虹等 11 研究表明 脑脊液中甘露醇的排出比血清中甘露醇的排出慢 甘露醇可以透过血脑屏障 并在脑脊液中滞留 当血中甘露醇浓度降低时 脑脊液中甘露醇仍保持较高浓度 形成新的渗透梯度 从而引起脑压反跳 反跳时间多在给药后1小时 进一步的研究发现 高剂量组 760mg kg 用药1 1 5小时后出现不同程度的反跳现象 测脑脊液中甘露醇浓度 0 91 0 64 mmol L 而低剂量组 400mg kg 无反跳现象 脑脊液中甘露醇浓度较低为 0 65 0 53 mmol L 且脑压下降百分率优于高剂量组 颅内高压患者静注甘露醇降脑压时 剂量以400mg kg 输入速率不要超过50mg kg min 为宜 这样既可达到最佳降压效果 又可防止脑压反跳 复习一下脑出血脑水肿相关知识 由于甘露醇的应用多见于急性脑外伤病人 特别是脑出血病人 所以有必要和大家复习一下相关知识 脑出血脑水肿的形成及发展 脑出血后脑水肿的形成涉及一系列机制 水肿通常在起病3小时内形成 72小时达到高峰 随时间推移至少经历3个阶段 超早期 起病数小时内 水肿形成是因为流体静力压和血凝块回缩所致 第二阶段 2天内 涉及凝血级联反应和凝血酶的作用 第三阶段 3天及以后 的水肿形成是红细胞溶解和血红蛋白释放所致 1 凝血酶与脑水肿 凝血酶在血肿周边水肿中的作用已经得到动物实验和人体研究的证实 凝血酶具有神经毒性介质的所有三大特征 1 凝血酶对脑是一种毒性物质 将其注入基底节后能引起脑水肿 2 在血凝块中 凝血酶原转化成凝血酶的量与周围水肿程度一致 3 凝血酶的特异性抑制剂能够明显减轻ICH后脑水肿形成 凝血酶还可破坏血脑屏障 2 炎症反应促进脑水肿的形成 动物试验证实 ICH后存在炎症反应 在脑水肿形成过程中炎症介质如白细胞三烯C4 LTC4 白细胞介质6 IL6 干扰素 IFN TFN和氧自由基等起作用 研究ICH血肿周围组织BBB 糖代谢 氧自由基与脑水肿的动态关系发现 在脑水肿形成的中期 24 48h 水肿主要是BBB受损通透性增加所致 在后期 72h 则主要脑组织代谢紊乱和氧自由基所致 3 血红蛋白和血浆蛋白对水肿形成的影响 ICH患者血肿形成后 血液本身释放的某些成分可能是血肿周围组织水肿的物质基础 正常情况下 脑组织细胞间隙中的血浆蛋白含量非常低 但ICH后患者血肿周围细胞间隙中却可见血浆蛋白沉积 这可导致细胞间隙胶体渗透压增高 使水分进入血肿周围组织而产生水肿 4 ICH后血肿周围缺血 血肿周围脑组织缺血曾被认为是出血后继发性神经损伤的主要原因 但陆续有研究提出相反的看法 Kidwell等的研究表明 血肿周围未发现局灶性脑缺血 而是出现弥漫性低灌注 Mayer等对23例急性期 18h 和亚记性期 72h 患者进行动态CT和SPECT检查发现 ICH发生最初几小时血肿周围组织缺血已很明显 而急性期和亚急性期ICH的血肿并没有发生明显变化 而平均水肿体积增加36 血流缺乏区容积平均减少55 且CT水肿区多与SPECT灌注缺损区相对应 证实血肿周围组织缺血是造成水肿的原因之一 我们对基低节区出血的5例患者 血肿量不超过30ml 于发病36h内和第13天行氙 CT检查 测定血肿中心区和周围区及各自镜象区的血流 结果显示在出血早期 5 37h 血肿周边即存在血流量的降低 但血流绝对值未达到一般所认为的可导致缺血损害的阕值 18ml 100g min 在出血后第13天时 我们发现血肿周边的血流减少情况并没有改善 这说明在高血压性脑出血发生后 血肿周边的血流减低现象持续时间较长 并非短暂或一过性的 尤其是血肿量大时 血肿量和血流量下降之间的相关性已经得到众多的研究证实 脑出血早期血肿扩大的发生率 发生时间 发生机制及影响因素 1 血肿扩大的判断标准2 血肿扩大的发生率和发生时间3 血肿扩大的发生机制及影响因素 1 血肿扩大的判断标准 早期血肿扩大过程不超过起病后24h 血肿扩大的判定有赖于CT检查 目前尚无统一的判定标准 Fujii等提出的标准是血肿体积超过原有体积的50 且大于2ml 或血肿增加超过20ml Kazui等认为血肿扩大1 4倍或12 5ml为血肿扩大标准 Brott等认为血肿体积增加33 即可判定为血肿扩大 2 血肿扩大的发生率和发生时间 由于发病至首次CT检查的时间以及血肿扩大的标准不同 不同文献血肿扩大的发生率有些差异 Kazui等总结了204例脑出血患者 首次CT检查在发病后48h内 复查CT在120h以内完成 结果发现41例 20 血肿扩大 Brott等对103例脑出血患者进行了前瞻性研究 所有患者于发病后3h内完成CT检查 并且分别于1h后和20h后复查CT 结果第1次复查发现26 有血肿扩大 第二次复查又有12 出现血肿扩大 人为制定的血肿扩大判定标准有可能导致假阴性 加之一些发病后迅速进展死亡的患者没有机会复查CT 故实际的血肿扩大发生率可能更高 至于血肿扩大发生的时间 不同研究的结果较为一致 一般认为血肿扩大的高发时间是发病后6h内 少数发生在6 24h之间 24h以后几乎不再出现血肿扩大 3 血肿扩大的发生机制及影响因素 血肿扩大的机制尚不清楚 一般认为血肿扩大来自病变部位血管存在活动性出血或早期再出血 但也有证据表明血肿扩大是出血灶周围坏死和水肿组织内的继发性出血 而不是破裂血管的继续出血 根据文献报道 血肿扩大可能与血压增高的程度 凝血功能 出血部位 血肿形态等因素有关 3 1高血压对脑出血的发生无疑起着非常重要的作用 然而其对活动性出血的发生有无影响仍无定论 Fujii等发现随着血压的升高 血肿扩大的比例亦逐渐升高 当收缩压为200 250mmHg时 血肿扩大的发生率为17 16 92 当收缩压 250mmHg时 发生率增至36 Ohwaki等分析了76例高血压性脑出血患者 发现最大收缩压 160mmHg与血肿扩大独立相关 P 0 025 3 2凝血机制障碍也可能是早期活动性出血的原因之一 特别是有肝脏病变的患者 当肝功能存在严重问题时 使其凝血机制不健全 一旦发生脑出血册活动性出血发生的机会也增多 慢性饮酒损害肝功能使凝血功能和血小板聚集功能下降 因此酗酒和肝功能异常可能都是损害凝血功能而促使血肿扩大的 3 3出血部位对血肿是否继续扩大有很大影响 靠近外囊部的出血不易扩大 而近丘脑出血有较高的活动性出血发生率 这可能是因为该部位的血肿易于破入脑室或局部有更大的顺应性 相对增大了局部压力梯度而更难以止血有关 血管在部位上的差异是否为构成临床差异的一种原因尚不清楚 3 4有研究提示血肿形态也是影响活动性出血的因素 类圆形血肿更为稳定 预后更好而不规则血肿常常易于出现活动性出血 在CT显示不规则血肿时 血肿扩大的比例为24 不规则 分隔型血肿的扩大率 23 是类圆形血肿的 11 2倍以上 其他与血肿扩大可能有关的因素尚不清楚 缺血性脑水肿的发生机理