哈佛分裂症药物治疗流程

哈佛精神分裂症药物治疗流程解读,Harvard Review of Psychiatry. 2013;21(1):18-40,治疗指南的制定,文献资料药物的药理作用及使用临床研究结果综述（循证依据）药物使用现况调查专家个人意见和经验或共识调查指南需要进行测试并不断修订,2,精神分裂症治疗指南APA & NICE,3,APA指南精神分裂症治疗流程,指南：Guideline指导方针行动纲领流程：Algorithm规则系统工作步骤,4,荟萃指南精神分裂症治疗流程,Stahl SM, Morrissette DA , Citrome L, Saklad SR, Cummings MA, Meyer JM, ODay JA, Dardashti LJ, Warburton KD“Metaguidelines” for the management of patients with schizophrenia CNS Spectrums May 2013, pp 1 13,5,TIMA流程精神分裂症治疗流程,The Texas Implementation of Medication Algorithms (TIMA)2007，美国德克萨斯州编制精神疾病系列治疗流程介绍难治患者的联合用药,6,哈佛流程精神分裂症治疗流程,Osser DN, Roudsari MJ, Manschreck T. The psychopharmacology algorithm project at the Harvard South Shore Program: an update on schizophrenia. Harv Rev Psychiatry. 2013;21(1):18-40,7,哈佛精神分裂症药物治疗流程第一步,首发或首次选第二代药物，但除外氯氮平奥氮平喹硫平不能耐受/起效换用其他药增加剂量长效制剂,8,2009年精神分裂症PORT治疗建议,美国精神分裂症结局研究组（PORT）系APA指南编写组首发患者除外氯氮平和奥氮平体重增加糖脂代谢异常,9,R. W. Buchanan et al. Schizophr Bul, 2010; 36(1):7193,首发患者选择第二代药物的理由,优于第一代药物的可能性少见EPS/TD，较少神经阻滞的毒性作用改善阴性和认知症状，减缓进行性脑萎缩预防复发和治疗中断率低，减少反复损伤部分第二代药物因体重增加和糖脂代谢异常受限缺乏第一代药物用于首发患者的共识,10,第一和第二代药物比较,11,Leucht S, et al. Lancet.2009;373:31-41,12,奥氮平减缓脑灰质萎缩,Lieberman JA, et al. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:361-370,13,皮质变化的时序成像,Thompson PM, et al. Cerebral Cortex May 2009;19:1107-23,最快的萎缩在疾病的第一年，奥氮平治疗组没有该现象氟哌啶醇额叶、扣带回和颞下回萎缩奥氮平楔前叶和中部感觉运动皮质萎缩,局部灰质改变的5年随访,灰质密度减少见于精神分裂症的整个病程左侧额叶和颞叶皮质萎缩最为突出研究期间氯氮平和奥氮平累积剂量越大，脑萎缩越小,van Haren NE, et al. Neuropsychopharmacology (2007) 32, 20572066,14,抗精神病药与安慰剂预防复发,15,Leucht S, et al. Lancet 2012; 379: 206371,Data are n/N (%) unless otherwise stated. The random eff ects model by DerSimonian and Laird17 was used throughout, with weights calculated by the Mantel-Haenszel method. NNTB/H=number needed to treat to benefit or harm. H=harm. B=benefi t. AE=adverse event. MD=movement disorder. *Weighted by sample size of individual trials. Because of space limitations, we did not use the display suggested by Altman.31,16,精神分裂症患者预期死亡率高,比普通人群高大约 1.6 - 3 倍 寿命比普通人群缩短 20%,Harris EC, Barraclough B. Br J Psychiatry. 1998;173:11-53Newman SC, Bland RC. Can J Psychiatry. 1991;36:239-245Brown et al. Br J Psychiatry. 2000;177:212,精神分裂症患者的死亡率任何年龄段的死亡率均明显高于普通人群,17,成年早期最为显著，自杀是一项关键因素,抗精神病药物与患者死亡率未用抗精神病药患者死亡率最高-尤其首发患者,与普通人群比较的风险比（HRs）未用药组6.3高剂量组5.7小剂量组4.1中剂量组4.0,首发患者与中剂量组比较未用抗精神病药的首发患者有较高死亡率（HR=3.60）低或者高暴露与死亡率的相关性不显著,18,19,心血管疾病是精神分裂症患者死亡的主要原因,Hennekens Ch, et al. Am Heart J 2005, 150:11151121.,精神分裂症患者罹患代谢异常的易感因素,20,遗传因素,药物治疗,生活方式,体重增加/高血压/糖脂代谢紊乱,高能量饮食吸烟缺乏运动,精神分裂症患者代谢异常易感因素,疾病本身,Gough SC, et al. J Psychopharmacol.2005;19:4755.Spelman LM, et al. Diabet Med 2007, 24:481485.Newcomer JW. CNS Drugs 2005, :193.,精神分裂症患者肥胖的发生率是一般人群的2倍,21,57%,57%,20%-30%,正常人群,精神分裂症患者,40%-60%,Dona A. Wirshing. J. Clin Psychiatry 2004; 65suppl 18:13-26.,22,精神分裂症患者代谢综合征发生率是一般人群的2-3倍,22,发病率%,发病率%,De Hert M, et al. World Psychiatry 2009, 8:1522.,精神分裂症病程越长，代谢综合征发病率越高,病程1.5y10y20y,精神分裂症患者代谢综合征的发病率是正常人群的2-3倍,23,精神分裂症患者糖尿病与心血管病发病率较一般人群高2倍,23,L.C. Bresee et al. / Schizophrenia Research 117 (2010) 7582,传统药物的剂量过高?,Geddes J, et al. BMJ. 2000;321:1371-6,非典型药与12mg氟哌啶醇或等效量的传统药的疗效相似非典型药较少EPS, 但总的耐受性与传统药相似传统药仍应作为首选治疗药物,24,少即是多/避免高剂量,25,de Haan L. ENCP Berlin 2014,哈佛精神分裂症药物治疗流程第二步&第三步,第二步选用利培酮、奥氮平（和氨磺必利）疗效较强药物选用其他第一步未用药物第三步单用氯氮平,26,十种第二代药物的疗效,-0.30,-0.20,-0.10,0.00,0.10,0.20,0.30,0.40,0.50,0.60,0.70,氯氮平,氨磺必利,利培酮,奥氮平,左替平,舍吲哚,阿立哌唑,喹硫平,齐拉西酮,瑞莫必利,疗效 (d),传统药物,Davis JM, et al. Arch Gen Psychiatry.2003;60:553-564,27,第二代与第一代药物各症状轴疗效比较,氯氮平、氨磺必利、奥氮平、利培酮在总体症状、阳性症状、阴性症状方面优于第一代药物，与2003年的荟萃分析结果一致氯氮平、氨磺必利、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑在抑郁症状方面优于第一代药物喹硫平在阳性症状方面不如第一代药物,28,Leucht S, et al. Lancet.2009;373:31-41,SGA与安慰剂比较的meta分析疗效比较,29,Leucht S, et al. Lancet.2013;382:951-62,所有口服抗精神病药物疗效均显著优于安慰剂不同药物差异较小（标准化均数差 0.11-0.55, 中位数 0.24）,SGA与安慰剂比较的meta分析中断治疗和体重增加比较,30,Leucht S, et al. Lancet.2013;382:951-62,SGA与安慰剂比较的meta分析EPS和催乳素升高比较,31,Leucht S, et al. Lancet.2013;382:951-62,SGA与安慰剂比较的meta分析QTc延长和过度镇静比较,32,Leucht S, et al. Lancet.2013;382:951-62,哈佛精神分裂症药物治疗流程第四步,氯氮平加用利培酮其他抗精神病药拉莫三嗪ECT,33,氯氮平联用其他抗精神病药,34,Porcelli S, et al. Euro Neuropsychopharmacol (2012)22, 165182.,氯氮平联用利培酮的Meta分析,35,Sommer IE, et al. Schizophr Bull. 2012;38(5):1003-11. Porcelli S, et al. Euro Neuropsychopharmacol (2012)22, 165182.,氯氮平难治患者的利培酮加用利培酮缺乏症状改善的增效作用,36,Honer WG, et al. N Engl J Med 2006;354:472-82,氯氮平难治患者的利培酮加用认知改善不如氯氮平单用,37,Honer WG, et al. N Engl J Med 2006;354:472-82,氯氮平联用阿立哌唑的Meta分析,38,Sommer IE, et al. Schizophr Bull. 2012;38(5):1003-11.,39,阿立哌唑加用治疗与高催乳素血症美国的多中心双盲随机对照临床试验,Kane JM, et al. J Clin Psychiatry, 2010,(215 mg/d）,n= 120 132 67 74 53 58,氯氮平难治患者的拉莫三嗪加用,安慰剂对照的加用治疗，5项小样本临床试验的荟萃分析拉莫三嗪剂量100-400mg/d,40,Tiihonen J, Wahlbeck K, Kiviniemi V. Schizophr Res. 2009;109(1-3):10-4.,哈佛精神分裂症药物治疗流程第五步,第四步未用者与氯氮平联用除外利培酮、拉莫三嗪或ECT非常有限证据的选择氯氮平加美金刚或O3FA停氯氮平，单用阿立哌唑等停氯氮平，传统药联用米氮平或第二代药联用塞来昔布除外氯氮平的抗精神病药联用,41,氯氮平难治患者的美金刚加用,小样本（n=21）双盲安慰剂对照试验美金刚在所有结局指标上均优于安慰剂效应尺度（effect sizes）BPRS总分：ES =-2.75, p = .01阳性症状：ES =-1.38阴性症状：ES=-3.33其他二代药物的美金刚加用未发现获益,42,De Lucena D, et al. J Clin Psychiatry 2009;70:1416-23.,氯氮平难治患者的O3FA加用,研究多集中于精神分裂症高危人群的预防Peet等评价了O3FA加用治疗clozapine (n = 31)SGAs (n = 46)FGAs (n = 36)仅服用氯氮平患者的加用治疗有显著获益,43,Amminger GP, et al. Arch Gen Psychiatry 2010;67:146-54.Peet M, Horrobin DF. J Psychiatr Res 2002;36:7-18.,传统药物与米氮平的联用,拟氯氮平作用 Joffe等发现，41例患者双盲对照试验米氮平组20%有效安慰剂组5%有效ES=-1.0 (95% CI, 0.34-1.67)Terevnikov等研究支持上述结果但Berk等研究结果不支持,44,Joffe G, et al. Schizophr Res 2009;108