肠道屏障功能障碍

肠道屏障功能障碍 肠道屏障的概念正常肠道屏障的组成及功能肠道屏障功能障碍的病因和发生机制肠道屏障功能障碍对机体的影响肠道屏障功能障碍的防治原则 肠道屏障的概念 肠道是机体与外界直接发生联系的组织之一 肠道不断地遭受各种抗原刺激物 如食物蛋白 细菌及其降解物等 的损伤 所以肠道既有超强的抗损伤能力 又有阻碍各种有害物质进入机体的机能 我们将肠道的这种屏障作用称为肠道屏障 gutbarrier 正常肠道屏障的组成及功能 肠道屏障主要由机械屏障 生物屏障 化学屏障及免疫屏障组成 由于肠道具有较为完善的防御功能 使机体内环境保持相对稳定 从而维持了机体的正常生命活动 机械屏障 组成肠黏膜上皮细胞 上皮细胞侧面的细胞连接 上皮基膜及上皮表面的菌膜 功能防止肠腔的大分子物质向肠壁渗透 肠壁固有层的物质进入肠腔 菌膜 存在于上皮细胞上的肠道细菌特异性受体使定植于肠内的常驻菌有序地嵌入上皮细胞间 构成有层次的菌膜结构 能有效地阻止细菌穿透粘膜进入深部组织 化学屏障 组成胃酸 胆汁 溶菌酶 粘多糖 水解酶等 功能灭活病原微生物 润滑作用以保护肠黏膜免受物理化学损伤 生物屏障 组成厌氧菌 需氧菌与兼性厌氧菌 绝大多数都是厌氧菌 功能具有定植性 繁殖性 排他性以防止外籍菌侵入和定植 增强免疫 营养作用 肠道细菌 正常机体的肠道内栖居着大量细菌 至少在400种以上 占大便湿重的20 30 其中绝大部分是厌氧菌 超过需氧菌的1000倍 正常情况下 正常菌群之间保持着相当稳定的比例关系 肠道常驻菌与宿主的微空间结构 形成一个相互依赖 相互作用的微生态系统 它们与肠道粘膜结合 或粘附 或嵌合 形成有一定规律的膜菌群构成了生物屏障 免疫屏障 组成肠相关淋巴组织及肠黏膜表面的主要体液免疫成分 分泌型免疫球蛋白 功能对黏膜表面的抗原具有摄取 处理 呈递作用 肠相关淋巴组织 肠是人体最大的免疫器官之一 肠相关淋巴组织包括 peyer斑 肠系膜淋巴结 浆细胞 B细胞和T辅助淋巴细胞 peyer斑表面覆有一层经过特殊分化的膜细胞 M细胞 M细胞在摄取和处理肠腔内的细菌抗原后将其传递给下层的淋巴细胞 促使后者分化为T B淋巴细胞 分泌性免疫球蛋白 SIgA 来源 主要来源于固有层的浆细胞 少部分来自血清 结构 SIgA是复合物 由一个分子IgA二聚体 一分子分泌片段和一个J链组成 结构 功能 1 阻止病原微生物粘附于黏膜上皮细胞 2 调理吞噬作用 形成抗原 抗体复合物 3 中和病毒及毒素 4 与溶菌酶 补体共同起作用 溶解细菌 5 免疫损伤作用 在某些病理情况下 SIgA作为自身抗体参与肠道内的自身免疫性疾病的病理损伤作用 肠道屏障功能障碍的病因和发生机制 肠道机械屏障功能障碍肠道化学屏障功能障碍肠道生物屏障功能障碍肠道免疫屏障功能障碍 肠道机械屏障功能障碍 肠缺血 再灌注损伤内毒素血症肠黏膜营养缺乏 肠缺血 再灌注损伤 在某些休克 创伤 烧伤等情况下 机体发生血液重新分布 使肠道处于缺血状态 当再灌注时 激活的中性粒细胞释放大量蛋白酶 氧自由基等 造成肠黏膜损伤 其特征为广泛的上皮与绒毛分离 上皮坏死 固有层破坏 出血及溃疡形成 从而导致肠道的机械屏障破坏 通透性增高 使大分子物质及细菌等得以通过 组织缺血损伤在临床上十分常见 它既可以是局部的 也可以全身性的 最根本的治疗措施是及时恢复血液灌注 多数情况下 缺血组织器官得到重新灌注后 其功能可以恢复 损伤的结构得到修复 但是在有些时候 缺血后再灌注不但不能使组织 器官功能恢复 反而加重组织 器官的功能障碍和结构损伤 这种现象称为缺血 再灌注损伤 简称再灌注损伤 缺血 再灌注损伤 自由基的作用钙超载白细胞的作用 缺血 再灌注损伤的机制 1 脂质过氧化增强损伤生物膜改变膜的结构 降低膜的流动性 使膜受体 膜蛋白酶 离子通道和膜转运功能障碍 从而导致膜的通透性增加 酶活性降低等 2 引起细胞内Ca2 超载使膜的液态性和流动性减弱 通透性增强 细胞外Ca2 内流 Na 泵活性降低 使细胞内Na 升高 Na Ca2 交换增强 使胞内Ca2 增多 钙泵活性降低 肌浆中过多的Ca2 不能泵出 3 破坏核酸及染色体 自由基的作用 钙超载的作用 1 线粒体功能损伤2 激活多种酶3 促进自由基生成 1 微血管内血液流变学改变机械阻塞作用2 微血管口径的改变3 微血管通透性增高引发水肿 其机制可能与白细胞释放的某些炎症介质有关 白细胞介导的缺血 再灌注损伤 内毒素是G 细菌胞壁的脂多糖部分 其致病作用与类脂A有关 内毒素可引起肠黏膜水肿 糜烂 溃疡和出血 破坏肠黏膜屏障 其作用机制可能与内毒素刺激单核吞噬细胞系统产生 释放肿瘤坏死因子 血小板活化因子及白介素等细胞因子有关 内毒素血症 谷氨酰胺 Gln 的作用谷氨酰胺是肠道粘膜细胞代谢必需的营养物质 对维持肠道粘膜上皮结构的完整性起着十分重要的作用 肠黏膜营养缺乏 肠黏膜营养缺乏的原因 外伤 感染 疲劳等严重应激状态下 肠道粘膜上皮细胞内Gln很快耗竭 当肠道缺乏食物 消化液等刺激或缺乏Gln时 肠道粘膜萎缩 绒毛变稀 变短甚至脱落 隐窝变浅 肠粘膜通透性增加 肠道免疫功能受损 临床实践证明 肠外途径提供Gln均可有效地防止肠道粘膜萎缩 保持正常肠道粘膜重量 结构及蛋白质含量 增强肠道细胞活性 改善肠道免疫功能 减少肠道细菌及内毒素的易位 Gln的保护作用 研究发现 有学者发现 两组病人手术前进行两周肠外营养 TPN 支持 不含Gln组病人小肠粘膜绒毛明显下降 肠道通透性增加 而含Gln组可有效地维持肠道粘膜结构 防止肠道通透性改变 二胺氧化酶 DAO 是人类和所有哺乳动物肠粘膜上层绒毛细胞中具有高度活性的细胞内酶 其活性与肠粘膜细胞核酸和蛋白质合成密切相关 DAO主要分布于肠道 占95 以上 以空 回肠活性最高 且主要位于肠绒毛顶端细胞内 肠粘膜和外周血中DAO活性能可靠地反映肠上皮细胞成熟度和完整性 其变化可反映肠粘膜屏障的功能状态 且血中DAO活性相对稳定 因而可以通过无创伤方法测定其在外周血中的变化 由于血浆DAO活性与肠粘膜DAO活性显著相关 其变化可反映肠粘膜上皮的损伤和修复情况 检测DAO的意义 肠组织缺血 缺氧或营养障碍会引起肠粘膜DAO活性下降 继而导致血浆DAO活性下降 但肠粘膜遭到严重损伤时 由于上皮破坏 致DAO大量释放入血 反可引起血中DAO活性一过性增高 二胺氧化酶的检测方法 人二胺氧化酶 DAO ELISA试剂盒ELISA法定量测定人血清 血浆或其它相关液体中二胺氧化酶 DAO 含量 标本放于 20 保存 但应避免反复冻融 分光光度法 酶反应体系包括底物戊二胺 催化酶二胺氧化酶和辣根过氧化物酶 邻联二茴香胺和磷酸盐缓冲盐溶液 反应体系pH为7 2 反应温度为37 检测波长460nm 肠道化学屏障功能障碍 长期禁食或全胃肠外营养的患者 因胃肠道处于无负荷状态 使胃酸 胆汁 溶菌酶 粘多糖 水解酶等物质减少 部分病人由于持续胃肠吸引也可使其大量丢失 导致肠道化学屏障破坏 引起化学杀菌作用减弱 从而促进外籍菌的优势繁殖 肠道生物屏障功能障碍 肠道细菌在肠腔内形成一个多层次的生物屏障 深层菌紧贴肠腔黏膜 比较稳定 被称为膜菌群 主要为厌氧的双歧杆菌和乳酸杆菌 表层多为大肠杆菌和肠球菌 被称为腔菌群 这些细菌相互之间构成复杂的生态平衡 防止致病菌在肠黏膜定植 长期 大量应用广谱抗生素 肠动力障碍或免疫力低下等均可破坏正常菌群的生态平衡 肠道免疫屏障功能障碍 肠道免疫相关性疾病继发性免疫缺陷 肠道的免疫相关性疾病 肠道相关淋巴组织是人体免疫系统的重要免疫器官 在肠道内 除了特异性细胞介导的免疫反应和体液免疫反应外 还有非特异性免疫机制 是宿主对抗肠腔中大量致病性物质的第一防线 维持着机体的稳态 当这些免疫功能障碍时 如下所列的肠道免疫相关性疾病 由于肠道的免疫屏障被破坏 就会导致疾病的发生 疾病免疫缺陷类型 重链病单株浆细胞过度增生 仅能制造不完整的 重链 无轻链 无完整的IgA谷蛋白过敏性肠炎选择性IgA缺陷Whipple氏病T细胞和吞噬细胞缺陷肉芽肿性肠炎T细胞和吞噬细胞缺陷 主要的肠道免疫相关性疾病 继发性免疫缺陷 休克 烧伤 感染及创伤等因素可破坏肠道免疫屏障 主要表现为 肠壁组织中浆细胞数量减少 SIgA含量减少 其原因可能与上述因素所致糖皮质激应激性升高有关 分泌性免疫球蛋白的主要作用 肠黏膜表面主要的体液免疫成分是SIgA 它是机体内分泌量最大的免疫球蛋白 SIgA在肠黏膜表面的主要作用为 抑制肠道中细菌吸附到肠黏膜上皮细胞表面并阻止其在肠黏膜表面定植 中和肠道中的毒素和抑制抗原的吸收 肠道细菌吸附到肠黏膜上皮细胞表面涉及非特异性的疏水功能和受体结合过程 SIgA能干扰这一作用 作用原理 SIgA通过结合细菌将肠道细菌聚集起来 形成抗原抗体复合物并刺激肠粘液的分泌以及加速粘液在黏膜表面的移动 这将有助于排泄肠道中细菌和毒素 肠道中60 80 的G 杆菌被SIgA包裹 对机体的影响 细菌移位内毒素血症全身炎症反应综合征 概念 正常肠道中的常驻菌在一定条件下可以穿过肠道屏障 到达肠系膜淋巴结 脏器和血流 成为内源性感染源 这种肠内细菌向肠外组织迁移的现象 称为细菌移位 细菌移位 bacterialtransocation 细菌移位的方式 细菌可能通过肠上皮细胞的胞吞作用 再通过胞吐作用传递给吞噬细胞 并被转移到肠系膜淋巴结 当肠道机械屏障功能障碍时 细菌也可作为潜在的感染源直接进入组织 细菌移位的后果 移位的细菌是否致病 尚取决于机体的防御机制 移位的细菌可首先被肠系膜淋巴结灭活 清除 故可以不产生严重的后果 即使有部分细菌逃逸到脏器和血流 仍可被其它吞噬细胞清除 只有当机体免疫功能严重低下时 移位的细菌才会失去控制而大量繁殖 引起感染 正如前述 肠道是人体最大的储菌库 因此肠道内可能存在大量的内毒素 但由于有正常的肠道屏障功能 门静脉血液中的内毒素量很低 如果肠道屏障功能被破坏 内毒素可被吸收入血 导致内毒素血症 内毒素具有广泛的生物活性 引起一系列病理生理改变 内毒素血症 endotoxemia 内毒素的生物学活性 非特异性地与细胞膜结合 干扰细胞膜正常功能 直接破坏单核吞噬细胞内的溶酶体膜 造成细胞损伤 损害线粒体结构 使能量代谢障碍 引起机体发热 血液流变学及凝血机制障碍等 引起肿瘤出血和坏死 改变免疫功能 促使B细胞有丝分裂 诱导干扰素生成刺激或封闭网状内皮功能 引起变态反应及Shwartzman反应等 SIRS这一个新的临床概念是近年来的研究热点 其基本病理变化是机体内促炎 抗炎自稳失衡所致的 伴有免疫防御功能下降的 持续不受控制的炎症反应 各种原因引起的肠道屏障功能障碍均可致细菌移位及内源性内毒素血症 通过组织释放细胞因子和炎症介质 诱发全身炎症反应综合征及多系统器官功能衰竭 全身炎症反应综合征systemicinflammatory