口服降糖药物使用选择路径解读

中国证据 如何选择适合中国患者的口服降糖药 一 我国2型糖尿病主要发病机制二 2型糖尿病治疗目标三 降糖治疗主要原则四 理想的口服降糖药标准五 口服降糖药物国家标准 一 2型糖尿病的主要发病机制 2型糖尿病是进展性疾病 亚洲人群 肠促胰岛素水平 胰岛素抵抗 细胞功能 胰岛素水平较低 诊断时GLP 1水平 受损的 细胞 2型糖尿病患者 细胞功能随着病程进展逐渐恶化 AdaptedfromHolmanRR DiabetesResClinPract1998 40 Suppl 1 S21 细胞功能 以HOMA检测 Time years 0 20 40 60 80 100 10 8 6 4 2 0 2 4 6 HOMA Homeostasismodelassessment 胰岛 细胞功能 正常人的50 糖尿病确诊时 我国成人糖尿病患病率迅猛增长 但控制现状却不理想 患病率 城市人口患病率 调查结果其包括了1型糖尿病人群 我国糖尿病总体人群中 1型糖尿病的比例小于5 我国成人糖尿病流行病学调查1 我国T2DM患者仅35 3 达标2 中华医学会糖尿病学分会 中国2型糖尿病防治指南 2010年版 中国2型糖尿病患者糖化血红蛋白监测网项目 中国新诊断T2DM患者BMI较低 血糖水平较高 平均BMI kg m2 华人T2DM患者BMI较低1 中国T2DM患者诊断时血糖水平较高2 1 中华医学会糖尿病学分会 中国2型糖尿病防治指南 2010年版 2 徐国玲 等 中国糖尿病杂志 2008 16 5 288 290 中国T2DM患者 细胞功能更差 校正过种族划分影响后的结果 HOMA 华人 细胞功能显著低于白种人1 中国T2DM患者 细胞功能下降较胰岛素抵抗增加变化更为剧烈2 空腹血糖mmol L 相对比率 Torr nsJI etal DiabetesCare 2004 27 2 354 361 安雅莉 等 中华内分泌代谢杂志 2008 24 3 256 260 针对中国患者特点的治疗需求 在重视改善胰岛素抵抗的同时 也应重视纠正或改善胰岛素分泌关注血糖达标的同时 更加重视减少血管并发症的治疗措施 治疗需求 中国患者特点 BMI相对较低初诊时血糖水平高 细胞功能下降为主 胰岛素分泌不足 二 T2DM的治疗目标 改善预后 降低死亡 改善生活质量 随着病程进展需要进行药物干预 2型糖尿病进程的风险因素 糖代谢参数 时间 糖尿病前期 糖尿病 血糖 药物治疗需求 糖尿病并发症 体重 脑心血管风险 低血糖风险 细胞功能 诊断糖尿病 一般情况下不必快速降糖 血糖控制目标应个体化 降糖治疗首先考虑安全性 应尽量避免低血糖 尽量避免超重和肥胖患者的体重增加 还应考虑卫生经济学问题及有效性等 若使用胰岛素治疗 在安全达标的前提下应尽量减少注射次数 联合用药应根据药物作用机制的互补及患者高血糖发生的主要病理生理机制选择合适的药物组合 超重 肥胖患者胰岛素应放在第四线或第五线 三 降糖治疗的主要原则 中国成人住院患者高血糖管理目标专家共识 中华内分泌代谢杂志 2013 29 3 189 195 四 理想的糖尿病口服降糖药物 经济 减缓或逆转并发症 五 2型糖尿病降糖治疗路径的国家标准 1 主要口服降糖药物 口服降糖药体内主要的作用靶点 胰岛素抵抗 二甲双胍 胰岛素分泌 磺脲 格列奈类 胰岛素抵抗 TZDs 胰腺 肝脏 肝脏 肌肉 脂肪 DPP 4抑制剂 胰岛素分泌 葡萄糖摄取胰高糖素 葡萄糖生成 胰腺 肌肉 脂肪 肌肉 肝脏 主要作用机制 减少肝脏葡萄糖的输出改善外周胰岛素抵抗降糖效力 HbA1c下降1 2 低血糖风险 单独使用不导致低血糖 与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性其他作用减少肥胖患者心血管事件和死亡率降低体重 禁忌症中重度肾功能不全肾小球滤过率 30ml min IDF 肝功能不全严重感染缺氧接受大手术的患者作造影检查使用碘化造影剂时 应暂时停用二甲双胍不良反应胃肠道反应乳酸性酸中毒 罕见 一线首选 二甲双胍 一线用药和联合用药中的基础用药 双胍类药物作用机制 二甲双胍的使用特点 降糖作用明显 存在剂量 效应关系最小有效剂量0 5g 最佳剂量2 0g 国外有最大剂量每日3g的报道降低空腹血糖为主 也降低餐后高血糖 但对正常人空腹血糖无影响 疗效呈剂量依赖性治疗剂量内诱发乳酸性酸极少 为其它双胍类的1 50减重或不增加体重 如用于减重剂量可大于2 0g具有调脂 抗凝作用可全面干预心血管危险因素 降低血糖 改善血脂 控制体重 降低血压 改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展 在使用胰岛素的同时服用二甲双胍 有可能降低大血管事件危险 联合用药的基础药物之一 主要作用机制刺激胰岛 细胞分泌胰岛素降糖效力HbA1c下降1 2 低血糖风险使用不当可以导致低血糖 特别是在老年患者和肝 肾功能不全者其他作用非超重 肥胖者增加体重 一线备选 胰岛素促泌剂 常用的各种胰岛素促泌剂的药理特点 a常规最大有效剂量 b剂量分成三份 每餐前服一份 中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识 磺脲类药物作用机理 与 细胞膜上的SU受体特异性结合 抑制ATP依赖性钾离子通道 钾离子外流 细胞去极化 改变膜电位 钙离子通道开启 钙离子内流增加 细胞内结合钙分解为游离钙 刺激胰岛素分泌 抑制磷酸二脂酶活性 cAMP水平增加 促进 细胞内结合钙分解为游离钙 刺激胰岛素分泌 刺激胰岛 细胞分泌胰岛素 磺脲类促泌剂降糖作用强中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识 胰岛素促泌剂降糖作用强 且降糖作用在常规剂量内呈剂量依赖性 除那格列奈外单药治疗一般可平均降低HbA1c2 左右 5级 中华医学会内分泌学分会 中华内分泌代谢杂志 2012 28 4 261 265 NathanDM BuseJB DavidsonMB etal DiabetesCare 2009 32 1 193 203 减少或延缓微血管及大血管并发症的作用中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识 TheUKPDSGroup Lancet 1998 352 837 853 TheADVANCECollaborativeGroup NEnglJMed2008 358 2560 72 RayKK SeshasaiSR WijesuriyaS etal Lancet 2009 373 9677 1765 1772 中华医学会内分泌学分会 中华内分泌代谢杂志 2012 28 4 261 265 微血管并发症 大血管并发症 新诊断2型糖尿病 UKPDS研究 1b级 病程较长合并心血管高危因素的2型糖尿病 ADVANCE研究 1b级 对UKPDS和ADVANCE等研究的荟萃分析结果显示 以氯磺丙脲 格列本脲和格列齐特缓释片为基础的降糖治疗可使2型糖尿病患者非致死性心肌梗死风险显著降低17 冠心病风险显著降低15 1 1a级 荟萃分析结果 主要作用机制抑制碳水化合物在小肠上部的吸收 降低餐后血糖降糖效力HbA1c下降0 8 1 5 低血糖风险单独使用不导致低血糖其他作用减重 阿卡波糖 或不增加体重不良反应胃肠道反应 使用方法建议剂量1 2片3次 日为避免胃肠道反应 可以从小剂量开始 逐渐加量无条件监测餐后血糖时也可监测空腹血糖如果治疗1个月后空腹和餐后血糖仍未达标 需调整治疗方法阿卡波糖伏格列波糖米格列醇 一线备选 糖苷酶抑制剂 糖苷酶抑制剂的作用机理 寡糖或双糖 多糖 单糖 阿卡波糖的中国证据 改善消化道激素降低血中胰岛素水平改善消化道菌群 糖苷酶抑制剂适应症 禁忌症 使用注意与不良反应 特别适用以碳水化合物为主的患者 50 进餐开始时与饭嚼碎同服 不进食不服药从小剂量开始 逐步增加 以减少胃肠道反应单用不引起低血糖 与磺脲类 胰岛素合用时发生低血糖 只能用葡萄糖口服或静脉注射 口服其它糖类或淀粉无效 主要副作用为消化道反应 结肠部位 未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致 腹胀腹痛腹泻 使用注意 不良反应 2型糖尿病高血糖 餐后血糖升高为主的糖尿病患者IGT干预 循证医学证明阿卡波糖治疗糖耐量低减 IGT 患者 可延缓或减少2型糖尿病的发生 国家药物监督管理局已批准阿卡波糖用于治疗IGT的餐后高血糖与其它口服降糖药或胰岛素合用 治疗空腹 餐后血糖均升高的患者 有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者 包括炎症 溃疡 消化不良 疝等 中重度肝功能损害者或肾小球滤过率 25ml min妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用 适应症 禁忌症 DPP 4抑制剂 是新型降糖药 已在我国上市多种 有多方面的降糖作用机制 主要是抑制DPP 4的活性 升高血中GLP 1水平 降低胰高胰素水平 改善 细胞功能等降低血糖 降糖作用中等 一般不增加体重 单用一般不引起低血糖 由于上市时间较短 其长期不良反应有待观察 噻唑烷二酮类抑制剂 主要作用为改善胰岛素抵抗 对 细胞有一定保护作用骨质疏松及心功能不全等不能用罗格列酮吡格列酮 2 2型糖尿病降糖药物使用选择路径 2型糖尿病降糖药物使用选择路径 生活方式干预 单药治疗 二甲双胍 胰岛素促泌剂 糖苷酶抑制剂 两种药物联合治疗 更多药物联合使用 二甲双胍 胰岛素促泌剂或糖苷酶抑制剂或DPP 4抑制剂或GLP 1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素 二甲双胍 胰岛素促泌剂 糖苷酶抑制剂或DPP 4抑制剂或GLP 1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素 胰岛素促泌剂 糖苷酶抑制剂或DPP 4抑制剂或GLP 1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素 二甲双胍 糖苷酶抑制剂 DPP 4抑制剂或GLP 1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素或预混胰岛素 二甲双胍 DPP 4抑制剂 噻唑烷二酮或基础胰岛素 二甲双胍 GLP 1受体激动剂 噻唑烷二酮或基础胰岛素 糖苷酶抑制剂 DPP 4抑制剂或GLP 1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素 预混胰岛素 一天多次胰岛素治疗 1至2种口服降糖药物 备选治疗途径 主要治疗途径 注释 一般情况下首选基础胰岛素 如果空腹血糖达标 HbA1c不达标时可考虑使用预混胰岛素 生活方式干预是综合治疗策略的的基础治疗措施 并贯穿始终 初治的2型糖尿病患者若HbA1c 7 5 且能坚持强化生活方式干预即依从性好 可采用单纯生活方式干预若单用强化生活方式干预3 6月HbA1c不达标者应启动口服降糖药治疗若初治患者HbA1c 7 5 生活方式干预与降糖药物治疗应同时进行 一般情况下首选口服降糖药物 若初治时HbA1c 10 12 或空腹血糖 16 6mmol L 或最高血糖 19 4mmol L 或明显消瘦者可考虑首选胰岛素治疗 若此类患者伴明显 三多一少 症状且伴酮症 应启动胰岛素治疗 3 新诊断或初始时 药物治疗启动的时机 3 1 新诊断或初始时 单药治疗 单药治疗时 如何选用口服降糖药 若无禁忌症 一般情况下均应首选二甲双胍 尤其超重肥胖者 不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或 糖苷酶抑制剂 对于体质指数 BMI 23kg m2 或二甲双胍不耐受的患者 可以选择胰岛素促泌剂 胰岛素促泌剂一般宜首选长效磺脲 以餐后血糖升高为主时可选择短效磺脲或格列奈类 糖苷酶抑制剂主要用于餐后血糖升高为主者 若无经济因素 超重及肥胖患者可作为首选 不同口服降糖药物降糖作用比较 1 NathanDM BuseJB DavidsonMB etal DiabetesCare 2009 32 1 193 203 不同降糖药物血管获益的循证证据 微血管获益 大血管获益 全因死亡风险下降 UKPDS80 NEnglJMed2008 359 1565 76PatelA etalNEnglJMed2008 358 24 2560 72 3 2 新诊断或初始时 联合治疗 初始时 两种药物联合治疗 两种药物联合治疗适用于 初治者HbA1c 8 5 且无使用胰岛素指征 因血糖超过此水平易发生糖尿甚至高血糖危象 4 正在治疗者 联合治疗 单药治疗 血糖逐渐升高 UKPDS49 JAMA1999 281 2005 12 传统治疗格列本脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素 细胞功能的持续下降 UKPDS16 Diabetes1995 44 1249 58 UKPDS研究显示联合用药的必要性 UKPDS16 Diabetes1995 44 1249 58 已控制的血糖在口服抗糖尿病药单药治疗几年后会逐渐恶化 结论 单一药物治疗效差 逐年减退早期联合治疗对强化血糖控制 延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要 在中国口服降糖药物治疗的T2DM患者中 超过60 患者需要接受 2种药物治疗 2010年7月至9月在全国30个省级行政区81个城市的414家医院 入选目前接受单纯口服降糖药治疗的门诊97315例T2DM患者 收集患者的一般资料 糖尿病病史 实验室检查结果及治疗方案 以了解中国城市地区口服降糖药治疗的T2DM患者的口服药治疗模式 血糖控制达标率及相关因素 65 52 陆菊明等 中华糖尿病杂志 2012 4 7 402 6 正在治疗者 两种药物联合治疗 两种药物联合治疗适用于 已应用生活方式干预加一种中等以上或者合适剂量的口服降糖药治疗3个月HbA1c仍不达标者 二甲双胍加用其他药物 胰岛素促泌剂 适用于糖尿病病程较短 有一定残存的 细胞功能者 糖苷酶抑制剂 适用于以餐后血糖升高为主患者 尤其是伴超重或肥胖者 DPP 4抑制剂 适用于有残存的 细胞功能伴餐后血糖升高为主且有一定经济条件者 GLP 1受体激动剂 适用于肥胖且具有良好的经济条件和较高的健康需求者 噻唑烷二酮类 适用于有明显胰岛素抵抗者 基础或预混胰岛素 适用于非超重 肥胖且 细胞功能衰竭或糖尿病病程较长者 有一定经济条件者首选长效或预混胰岛素类似物 也可选择中效或预混胰岛素 超重 肥胖者胰岛素为第4或第5线 5 与多次胰岛素注射合用的口服降糖药的选择 与多次胰岛素注射合用的口服降糖药的选择 停用胰岛素促分泌剂和DPP 4抑制剂 多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分泌剂和DPP 4抑制剂 格列美脲是获得FDA批准与胰岛素联合的磺脲类药物1 合用二甲双胍 多次胰岛素治疗与二甲双胍联合使用时 二甲双胍可通过减少肝糖输出及改善胰岛素敏感性 减少胰岛素导致的体重增加且减少胰岛素的剂量 是一种较为理想联合治疗的方案 合用 糖苷酶抑制剂 多次胰岛素注射与 糖苷酶抑制剂合用可减少血糖波动及低血糖发生 减少胰岛素的剂量 且可减少胰岛素引起的体重增加 合用噻唑烷二酮 在国内尚无相应药管部门批准 若试用此方案应知情同意 多次胰岛素注射联合噻唑烷二酮类 同样也可以有效降低HbA1c以及胰岛素用量 但对于严重胰岛素抵抗而需使用大剂量胰岛素注射的患者 为避免合用引起的水肿和体重增加的风险 应减少此类药物的剂量或停药 1 BriscoeVJ etal ExpertOpinDrugMetabToxicol 2010Feb 6 2 225 35 总结 降糖治疗首先考虑安全性 应尽量避免低血糖 尽量避免超重和肥胖患者的体重增加 还应考虑卫生经济学问题及有效性等双胍类 胰岛素促泌剂和糖苷酶抑制剂是单药治疗的一线用药血糖控制目标必须个体化必须同样重视 甚至更重视血糖以外的其他血管并发症危险因素的管理 格列美脲 新一代磺脲类药物 磺脲类在我国单药治疗 联合治疗中都是最常用的药物 糖化血红蛋白监测网项目 2009年 2010年 纪立农等 中华糖尿病杂志 2012 4 7 397 401 2009 2010年连续2年在全国范围内选择各省 市具有代表性的重点医院门诊就诊的单纯口服药或口服药联合胰岛素治疗的T2DM患者 按照 数据采集标准操作流程 SOP 询问患者 收集了解患者治疗 血精控制和慢性并发症情况 并填写至 监测网登记表 以了解现阶段中国2型糖尿病 T2DM 患者血糖控制及治疗情况 MET SU 最常见的两药联合 n 172 199 MET SU 单药治疗最常用的药物 中华医学会内分泌学分会 中华内分泌代谢杂志 2012 28 4 261 265 中国成人T2DM胰岛素促泌剂应用的专家共识 推荐 FPG升高或FPG PPG均高首选中长效磺脲 胰岛素促泌剂可作为2型糖尿病患者的一线用药不适合使用二甲双胍的2型糖尿病患者的治疗首选其他口服降糖药物治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者联合用药方案首选 中长效磺脲类药物可同时降低空腹和餐后血糖 中华医学会内分泌学分会 中华内分泌杂志 2012 28 4 261 5 AACEDiabetesCarePlanGuidelines EndocrPract 2011 17 Suppl2 实用内科学 第13版 P1034 格列美脲作为新一代磺脲类药物 具有双重作用机制 刘超 王昆 药品评价2011 8 23 6 8 1954甲苯磺丁脲 1971格列吡嗪 1979格列齐特 1995格列美脲 1975格列喹酮 1969格列本脲 第一代 降糖作用弱不良反应严重临床已较少用 第二代 降糖效果增强低血糖和体重风险降低多数产品每日2 3次服药 近期开发的缓释片每日1次 第三代 与二代产品不同的结合位点降糖效果好低血糖和体重风险降低每日1次更强的胰外作用 无论单药还是联合治疗 格列美脲均可全面降糖 单药治疗 GREAT研究 全面降低新诊断T2DM患者的FPG PPG和HbA1c 一项多中心 开放设计 单个治疗组的前瞻性研究 评估格列美脲 作为T2DM患者的起始口服降糖药物单药治疗的疗效和安全性研究纳入了391例新诊断或既往用药不规则的T2DM患者 其中195例为新诊断患者 受试者给予格列美脲1mg d治疗 分别在治疗2周 4周后检测FBG 若FBG 7mmol L则剂量倍增 若3 9mmol L11 1mmol l 则加入二甲双胍500 2000mg d直至第16周 随后观察2周 Xiao huiGuo etal CurrentMedicalResearch23 6 376 9 一项随机 双盲 多中心的12个月临床试验152名入组前3个月接受MET 或格列苯脲单药治疗或ADA推荐的营养治疗 但血糖控制不佳的T2DM患者 随机分为两组 MET1000mg 格列美脲2mg或 格列苯脲10mg治疗 所有药物最大剂量增加至4片 以达到血糖控制目标 FPG 7 2mmol l PPG 10 0mmol l A1C 7 orA1C降低 1 结果显示 格列美脲联合组平均HbA1c水平更低 p 0 025vs格列本脲联合组 DillsDG etal HormMetabRes 1996 28 9 426 9HolsteinA etal DiabetesMetabResRev 2001 17 6 467 73 在中国 格列美脲 说明书的最大推荐剂量是6mg 天 随机双盲 平行对照 多中心