疫苗的研究与应用

的资料 4 临床不良反应和长期效果 和任何其他药物或生物制品一样 omalizumab也会引起 生物机体的不良反应 但和其他化学合成类药物不同的是 大多数不良反应和其本身的生物活性有关 或许是一种制剂 相关的反应 常见的症状有 细胞因子药疹和其本身的生物 学活性有关 注射部位反应 病毒感染 上呼吸道感染 鼻窦 炎 头痛和咽炎 提示临床在应用的同时 要加强抗感染 的 9 由于omalizumab上市时间不长 有些国家刚刚开始进 行 期临床实验 因此观察不良反应是一个长期的问题 5 Omalizumab的改进和抗IgE治疗展望 抗IgE治疗的初步成功激发了人们寻找更多的针对IgE 或IgE产生过程的治疗方法 将来潜在的产品亲和力更高 作用更局限 单克隆抗体 monoclonal antibody McAb 抗体作 为免疫治疗的生物制剂 在临床应用已有一个世纪 用淋巴 细胞杂交瘤技术 已可以大量制备针对任何抗原决定基的单 克隆抗体 目前已经应用的有抗T细胞及其亚类的抗CD3 抗CD4 抗CD8单克隆抗体 抗IL22受体的单克隆抗体 抗黏 附分子的单克隆抗体 这些单克隆抗体的成功应用提示抗 IgE抗体的开发有良好的技术基础 另外 应用导向药物 tar 2 geteddrug 的方法 可以构建成一种对靶细胞具有高度特异的 强杀伤活性的杂交分子 称为导向药物 这种杂交分子不但能 中和血清中的游离IgE分子 还可以选择性地对靶细胞有杀 伤作用 可以用于以上目的药物有植物毒蛋白 细胞毒素 抗 癌药物和放射性核素 基因重组抗体与基因重组免疫毒素都 已研究成功 并在实验研究中取得了较好的效果 这为大规模 地生产各种单克隆抗体和导向药物奠定了基础 这为抗IgE 抗体重组开发提供了借鉴思路 另一类方法是发展一种抗体 或类似疫苗的试剂 从而引起患者产生针对表达mIgE的B 细胞的自身抗体 从而达到抑制IgE介导的免疫反应的目 的 10 参考文献 1 Ruffin CG Busch BE Omalizumab a recombinant humanized anti2IgE antibody for allergic asthma J Am J Health Syst Pharm 2004 61 14 144921459 2 Brownell J Casale TB Anti2IgE therapy J Immunol Allergy Clin North Am 2004 24 4 5512568 3 Chung KF Anti2IgE monoclonal antibody omalizumab a newtreatment for allergic asthma J Expert Opin Pharmacother 2004 5 2 39246 4 Milgrom H Anti2IgE therapy in children with asthma J Minerva Ped2 iatr 2004 56 5 4692479 5 Bousquet J Wenzel S Holgate S et al Predicting response to omali2 zumab an anti2IgE antibody in patients with allergic asthma J Chest 2004 125 4 137821386 6 Corren J Diaz2Sanchez D Saxon A et al Effects of omalizumab a hu2 manized monoclonal anti2IgE antibody on nasal reactivity to allergen and local IgE synthesis J Ann Allergy Asthma Immunol 2004 93 3 2432248 7 Nowak2Wegrzyn A Sampson HA Food allergy therapy J Immunol Allergy Clin North Am 2004 24 4 7052725 8 Sampson HA Update on food allergy J J Allergy Clin Immunol 2004 113 5 8052819 9 Casale TB Prous Science Omalizumab an effective anti2IgE treatment for allergic asthma and rhinitis J Drugs T oday Barc 2004 40 4 3672376 10 Kaliner MA Omalizumab and the treatment of allergic rhinitis J Curr Allergy Asthma Rep 2004 4 3 2372244 收稿日期 2005207228 修回日期 2006201223 疫 苗 的 研 究 与 应 用 刘 洁 刘 琨 综述 张效云 审校 河北北方学院 河北 张家口075000 中图分类号 R392 11 文献标识码 A 文章编号 100622084 2006 0720428203 摘要 疫苗研制技术的飞速发展在人类预防多种传染性疾病方面发挥了至关重要的作用 经历 了传统疫苗和新型疫苗两个阶段 随着生物技术在生物医药领域中的不断深化和发展 相信疫苗的 应用前景会越来越广泛 关键词 疫苗 基因工程疫苗 DNA疫苗 Research and Application of V accine LIU Jie LIU Kun ZHANG Xiao2yun Department of Biochemistry the North University of Hebei Zhangjiakou075000 China Abstract The rapid development of vaccine manufacture plays a crucial effect in preventing many kinds of human communicable disease The development of vaccine has two phrase classic vaccine and modern vaccine Its perspective usage will be more and more wider companyed with the development of biotechnology in medicine Key words Vaccine Genetic engineering vaccine DNA Vaccine 疫苗的诞生为人类防治疾病带来了革命性的变化 实践 证明 免疫预防是预防和控制传染病最经济 最简便 最有效 的手段 继20世纪80年代成功地消灭天花后 随着免疫学 微生物学 分子生物学的迅猛发展 疫苗的研制取得了长足进 步 回顾疫苗的发展历史 从其生产的技术角度 可分为传统 疫苗和新型疫苗两类 图 1 现就疫苗及其应用综述如下 1 传统疫苗 classic vaccine 传统疫苗是直接将无毒或减毒的病原体作为疫苗接种到 人或动物体内 刺激机体免疫系 统产生特异性免疫应答 从而预 防疾病的发生 1 1 死疫苗 killed vaccine 又称 灭活疫苗 是采用加热和使用灭 活等物理化学方法将原微生物杀 死 制成死疫苗 如流感灭活疫 苗 猪瘟灭活苗等 1 2 活疫苗 live vaccine 又称弱 毒疫苗 应用物理化学和生物学方法处理微生物自然强毒株 使其对原宿主丧失致病力 或引起亚临床感染 但保持其良好 的免疫原性及遗传特性以制备的疫苗 如人脊髓灰质炎弱毒 疫苗 鸡新城疫弱毒苗等 1 3 亚单位疫苗 subunit vaccine 通过破碎细菌或病毒 去除 病原微生物中有害成分和对激发机体保护性免疫无用的成 分 从而获得一种或几种主要抗原成分所制成的疫苗 如流 感病毒的血凝素疫苗 乙肝病毒表面抗原亚单位疫苗等 824 医学综述2006年4月第12卷第7期 Medical Recapitulate April 2006 Vol 12 No 7 总的看 传统疫苗虽然成本低 免疫原性良好 但死疫苗 和活疫苗有潜在致病性 制苗病毒有潜在致癌性 亚单位疫苗 存在免疫反应不完全性 疫苗 传统疫苗 活疫苗 死疫苗 亚单位疫苗 新型疫苗 基因工程疫苗 基因工程亚单位疫苗 基因重组载体疫苗 基因缺失疫苗 合成肽疫苗 抗独特型抗体疫苗 转基因植物疫苗 基因疫苗 DNA疫苗 RNA疫苗 图1 疫苗生产技术分类 2 基因工程疫苗 genetic engineering vaccine 2 1 基因工程亚单位疫苗 genetic engineering subunit vaccine 是用DNA重组技术将编码病原微生物保护性抗原的基因导 入原核或真核细胞 使其在受体细胞中高效表达 分泌保护性 抗原肽 提取保护性肽链 加入佐剂制成 如动物生长抑素基 因工程苗 人乙肝基因工程亚单位疫苗等 因为亚单位疫苗 只含有病原体的一部分 不会引起病原体所导致的动物发病 所以具有较好的安全性和稳定性 而且可用于外来病原体和 不能培养的病原体 扩大了疫苗应用范围 但由于其在生产 过程中难以维持或恢复天然免疫原的三维结构 所以总体免 疫效果不理想 难与相应的常规疫苗相比 2 2 基因重组载体疫苗 recombinant vectored vaccine 是利用 基因操作技术将病原的保护性抗原基因插入另一种载体微生 物 常是无病原性或弱毒疫苗株 基因组成染色体外DNA 质 粒 的某些部位使之高效表达重组微生物或重组蛋白 按照 载体类型不同 可将其分为重组载体细菌疫苗和重组载体病 毒疫苗 前者主要有E coli K88 K89 卡介苗载体疫苗等 后 者主要有以痘病毒 腺病毒 疱疹病毒 反转录病毒等为载体 的重组疫苗 1 2 3 基因缺失疫苗 gene deleted vaccine 是通过基因工程手 段在DNA或cDNA水平上造成毒力有关的基因缺失 从而达 到减弱病原体毒力 而不丧失其免疫原性的目的 如我国研 制出的猪伪狂犬病胸腺核苷激酶基因缺失疫苗 TK 和gp3 其免疫接种与强毒感染相仿 机体可对病毒的多种抗原产生 免疫应答 而且此种疫苗比较适于局部接种 诱导产生黏膜 免疫力 2 2 4 合成肽疫苗 synthetic peptide vaccine 也称为表位疫苗 是应用人工方法设计合成或以基因工程制备的具有保护作用 的类似天然抗原决定基的小肽制成 如口蹄疫多肽疫苗 乙 型肝炎和疟疾合成肽疫苗 由于其不含核酸成分 无病原微 生物污染 因而更安全 但主要适用于连续序列氨基酸残基 组成的线性抗原表位 虽然其在一定程度上能模拟由非连续 序列的氨基酸残基组成的非线性抗原表位 但免疫原性仍不 太理想 3 2 5 抗独特型抗体疫苗 anti 2idiotype antibody vaccine 是以抗 病原微生物的抗体作为抗原免疫动物 刺激机体产生抗独特 型抗体 抗独特型抗体是始动抗原的内影像 可刺激抗体产 生对始动抗原的免疫应答 4 目前 已探索的有仙台病毒 大 肠杆菌K2B等 该种疫苗是用抗独特型抗体代替抗原作为免 疫原 主要适用于目前尚不能培养或很难培养和产量低以及 直接用病毒作疫苗有潜在危险的病毒 2 6 转基因植物疫苗 transgenetic plant vaccine 是用转基因方 法将外源保护性抗原基因导入可食用植物细胞基因中 外源 性抗原即可在植物中稳定的表达和积累 动物采食后达到免 疫接种的目的 如姜鹏等 5 用基因枪转化法获得乙肝病毒表 面抗原HbsAg稳定表达的转基因海带 此种疫苗没有其他病 原菌污染 对人畜安全 具有口服免疫原性 可以直接食用刺 激免疫反应 与皮下注射免疫相比 转基因植物疫苗刺激免疫 反应方面效率高 抗原需要量较小 贮存简单 6 3 基因疫苗 genetic vaccine 基因疫苗 又称为核酸疫苗 nucleic acid vaccine 是指将 编码某种抗原蛋白的外源基因 DNA或RNA 直接转移到动 物体内 通过宿主表达系统合成抗原蛋白 诱导宿主对该抗原 蛋白产生免疫应答 以达到预防和治疗疾病的目的 基因疫 苗包括DNA疫苗和RNA疫苗 目前研究较多的是DNA疫苗 3 1 DNA疫苗 DNA vaccine 是由插入有一种或多种外源基 因的质粒DNA 来自细菌 和真核启动调控等基因元件构成 的 载有外源抗原的质粒DNA在一种真核启动子和加尾信号 以及相关增强子等基因单元的控制下 可在哺乳动物的各类 细胞中表达出相关的抗原蛋白 7 即将重组有外源抗原编码 基因的质粒 利用某种方法直接导入人或动物的细胞内 通过 宿主细胞的转录系统 在被免疫对象机体的活体细胞合成抗 原蛋白 从而诱导机体产生免疫应答 1993年 Ulmer等 8 报道了首例DNA疫苗的研究 他们 发现给小鼠肌肉注射携带甲型流感病毒核心蛋白编码基因的 质粒后 小鼠产生了对多种流感病毒的免疫保护 这标志着 DNA疫苗技术的诞生 从而开辟了DNA疫苗研究的新时 代 9 1996年 美国FDA首次获准DNA HIV疫苗进行临床实 验 10 这为DNA疫苗的全面研究与应用开启了第一道大门 DNA疫苗作为第三代疫苗 具有其显著的优点 11 DNA疫 苗在宿主细胞内表达过程与自然感染相似 抗原性强 重 组质粒DNA在宿主体内存在时间长 持续刺激机体免疫系 统 产生持久免疫 选择核心蛋白保守DNA序列制备基因 疫苗 避免免疫逃脱现象 能联合免疫 即将编码不同抗原 的基因构建在同一个载体质粒中或将不同抗原基因的多种质 粒联合应用 构成多价或多联疫苗 DNA疫苗可同时诱发 体液和细胞免疫应答 质粒DNA无免疫原性 可以反复使 用 但是 DNA疫苗作为一种新型疫苗 其应用尚存在以下 忧虑 12 致癌性 外源基因进入机体会不会与宿主DNA整 合 引起细胞转化 质粒是否可能激活原癌基因或使抑癌基因 失活 免疫耐受现象 DNA疫苗长期在体内表达 可能引 起过度或对该抗原的免疫耐受 最终导致机体免疫抑制 抗DNA抗体形成 是否有可能产生对注射DNA本身的免疫 反应 产生抗DNA抗体 从而诱发自身免疫性疾病 13 近年来 针对DNA疫苗的缺陷 在常规DNA疫苗和 自 主复制型 RNA疫苗的基础上发展起来一种新型疫苗 自杀性 DNA疫苗 suicidal DNA vaccine 它以甲病毒复制 924 医学综述2006年4月第12卷第7期 Medical Recapitulate April 2006 Vol 12 No 7 子为基础的复制型DNA为载体 可在细胞内短暂而高效的表 达外源基因 且同时产生的双链RNA可诱导被转染细胞凋 亡 自杀性 DNA疫苗大大提高了疫苗的安全性和有效性 将形成基因疫苗研究的又一高潮和热点 14 3 2 RNA疫苗 RNA Vaccine 是用RNA替代DNA作基因疫 苗 它不会与宿主染色体DNA直接结合 可降低基因的插入 突变和整合的概率 但RNA易降解 体内转移效率低 近年 来有研究采用具有 自我复制 功能的RNA疫苗来增强RNA 疫苗的免疫效应 15 综上所述 可见 相对于传统疫苗而言 新型疫苗是用遗 传重组 基因工程 蛋白质工程等现代生物技术生产的疫苗 具有传统疫苗无可比拟的优点 但由于一些问题的存在 新 型疫苗在短期内仍不可能代替目前广泛使用的传统疫苗 然 而 随着新型疫苗基础研究和临床应用的纵深发展 其在病毒 性疾病 细菌性疾病 寄生虫免疫和抗肿瘤免疫等多种疾病防 治方面必将发挥巨大的作用 为人类防治疾病带来划时代的 影响 参考文献 1 陈少渠 李慧娟 浅谈基因工程疫苗的类型和应用 J 河南畜 牧兽医 2005 26 3 9210 2 Plotkin SA Vaccines past present and future J Nat Med 2005 11 4 S5211 3 陈瑛 贾桂珍 陈新萍 新型动物免疫疫苗研究概况 J 贵州畜 牧兽医 2004 28 5 11213 4 金璐娟 金宇龙 王全民 动物疫苗的种类及其评价 J 吉林畜 牧兽医 2003 7 32233 5 姜鹏 乙肝病毒表面抗原 HBsAg 基因在海带中的表达 J 科 学通报 2002 47 14 109521097 6 马三梅 王永飞 利用转基因植物生产可食疫苗 J 生命的化 学 2004 24 1 22224 7 Gurunathan S K linman DM Seder RA DNA vaccines immunology application and optimization J Annu Rev Immunol 2000 18 9272 974 8 Ulmer JB DonnellyJJ Parker SE et al Heterologous protection against influenza by injection of DNA encoding a viral protein J Science 1993 259 5102 174521749 9 Zhang L Widera G Bleecher S et al Immune response to DNA Vac2 cines J DNA Cell Biol 2003 22 12 8152822 10 Rouzine IM CoffinJM Search for the Mechanismof Genetic Immunod2 eficiency Virus J J Virol 1999 73 10 816728178 11 胡北侠 任素芳 黄艳艳 等 核酸疫苗的研究进展 J 养禽与 禽病防治 2004 12 526 12 张志 赵宏坤 崔治中 DNA疫苗及其安全性 J 中国预防兽医 学报 2000 22 S1 2322234 13 李华 杨汉春 基因疫苗研究进展 J 中国兽医杂志 1997 23 3 46248 14 许信刚 张彦明 自杀性 DNA疫苗研究进展 J 动物医学进 展 2004 25 6 24228 15 Y ing H Zaks TZ Wang RF et al Cancer therapy using a self2replicat2 ing RNA vaccine J Nat Med 1999 5 7 8232827 收稿日期 2005208202 修回日期 2006202228 他汀类药物 多向性效应的研究进展 张程立 湖南省汉寿县人民医院 湖南 汉寿415900 中图分类号 R972 文献标识码 A 文章编号 100622084 2006 0720430203 摘要 他汀类药物具有除降脂作用外的心脑血管保护作用 如改善内皮功能 抗炎 抑制血管平滑肌的 迁移和增殖 稳定斑块和抑制血栓形成等 本文就其多向性效应的研究进展作一综述 关键词 他汀类药物 多向性效应 研究进展 Statins the Progress of Study about Pleiotropia Effect ZHANG Cheng2li Hunan Province Hanshou County Peo2 ple s Hospital Hanshou415900 China Abstrat It has been reported that statins protect the cardio2cerebral vascular in addition to its effect of lowering lip2 in in many aspects such as improvement of endothelial function anti2inflammaotory effect inhibitionof migration and pro2 liferationof VSMC stability of atherosclerotic plaque anti2thrombotic effect and so on This article just reviewed the progress of pleiotropia about statins Key words Statins Pleiotropia effect Research progress 他汀类药物 Statins 的发现 开辟了调脂治疗的新纪元 大量证据显示 除调脂作用外 statins所