ACEI和ARB在慢性心衰中的应用

ACEI ARB在慢性心力衰竭中的应用 中山大学附属第一医院心内科曾群英 目录 ACEI ARB在慢性心力衰竭中的作用机制ACEI ARB在慢性心力衰竭中的临床应用 慢性HF现状 欧洲 发病率0 4 2 严重HF1年死亡率5 半数诊断HF后在4年内死亡 US HF500万 1年新诊断病人50万死亡30万我国 HF占同期住院心血管病20 死亡高达40 5年存活率与恶性肿瘤相似 慢性HF治疗用药现状 全科医生用药调查 利尿剂78 ACEI58 B7 ARB 洋地黄绝大部分 慢性HF治疗现状 1 1 RAAS阻滞治疗ACEIARB醛固酮拮抗剂 慢性HF治疗现状 2 2 肾上腺素能阻滞治疗 B B 1 所有无症状左室功能减退 所有稳定CHD者除有禁忌症者外 都应接受 B治疗 2 无论种族 年龄 性别 B都被证明有效 3 比索洛尔 美托洛尔控释片 卡维地洛获得循证医学支持证据最多 4 先用ACEI 靶剂量 后再用 B 还是先用 B 再用ACEI目前有争论 慢性HF治疗现状 3 3 其它药物内皮素拮抗剂 REACH I试验 细胞因子拮抗剂 RENAISSAHCE RECOVER试验 血管酞酶抑致剂 OVERTURE IMPRESS试验 生长激素 GH 胰岛素样生长因子 I IGF I 周先利 胡友勇文章 慢性HF治疗现状 3 选择药物根据 1 焦点在于如何阻断神经内分泌激活 2 可行性方案 个性化治疗荃因表型 如DNA多态性 选择更有效药物调整使用药物传统顺序与组合条件适合者可采用双宝起搏ICD等方式 慢性HF治疗现状 4 4 心脏再同步治疗 CRT 难治性HF CHF治疗策略的改变 心衰时神经激素的激活 心脏损害 神经激素激活 AngII Aldo NE ANP BNP RAAS SNS NP 疾病进展 AngII 血管紧张素IIAldo 醛固酮NE 去甲肾上腺素ANP 心钠素 RAAS 肾素 血管紧张素 醛固酮系统SNS 交感神经系统NP 利尿钠肽BNP 脑钠素 祝善俊 徐成斌 心力衰竭基础与临床 北京 人民军医出版社 2001 150 DzauV BraunwaldE AmHeartJ 1991 121 1244 1263 内皮功能紊乱和微血管疾病 终末期微血管和心脏疾病 神经激素激活 死亡 冠状动脉疾病 心力衰竭 左室重构 心肌梗死 动脉粥样硬化和左室肥厚 危险因素高脂血症高血压糖尿病吸烟肥胖胰岛素抵抗 神经激素在心血管事件链中的作用 WillenheimerRetal EurHeartJ 1999 20 997 1008 Dahl fB JHumHypertens 1995 9 suppl5 S37 S44 DaughertyAetal JClinInvest 2000 105 1605 1612 FyhrquistFetal JHumHypertens 1995 9 suppl5 S19 S24 BoozGWetal HeartFailRev 1998 3 125 130 BeersMHetal edsTheMerckManualofDiagnosisandTherapy 17thed WhitehouseStation NJ MerckResearchLaboratories 1999 1682 1704 AndersonS ExpNephrol 1996 4 suppl1 34 40 FogoAB AmJKidneyDis 2000 35 179 188 死亡 肾小球滤过率 蛋白尿 醛固酮分泌 肾小球硬化 Ang 动脉粥样硬化 血管收缩 血管过度增生 内皮功能障碍 左室肥厚 纤维化 重构 细胞凋亡 中风 高血压MI 心力衰竭 肾功能衰竭 血管紧张素 和靶器官损害 RAS激活对心脏重构的机制 PepineCJ VascularBiology2002 Vol2 No 11 8 RASI系统药物作用机制 ACE抑制剂 治疗心衰的随机对照试验 ANBP2表明应用ACEI可显著降低高血压病人心衰发生率 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 所有心血管事件或所有原因死亡 心力衰竭 卒中 ACEI组相对危险度 0 89 与利尿剂相比P 0 05 11 0 85 与利尿剂相比 15 无统计学差异 0 93 RR NEnglJMed 2003Feb13 348 7 583 92 ACE抑制剂 对32项试验的荟萃分析 05101520253035404550 危险度降低 心衰死亡率或住院率 总死亡率 心衰死亡率 致命性 非致命性心梗 0 00135 0 00123 0 00131 0 0420 GargR YusufS JAMA 1995 237 1450 1456 ACEI是心力衰竭治疗的基石 已有39个应用ACEI治疗心力衰竭的临床试验 包括近8000例病人 荟萃分析表明 对于轻 中 重度心力衰竭患者ACEI能有效改善临床症状可使总死亡率平均下降24 因心力衰竭而住院 死亡下降35 美国 欧洲和中国的心力衰竭治疗指南都指出 除非对ACEI禁忌或不能耐受 所有收缩期心力衰竭患者都应长期 足量使用ACEI ARB与ACEI的区别ARBACEI 作用在受体水平同时阻断经典和非经经典途径增强AT2受体的作用对其它因素无影响不良反应极少Scr10ml min 作用在转换酶水平只阻断经典途径 有逃逸现象不影响AT2受体作用阻断缓激肽灭活干咳 血管性水肿Scr30ml min ARB在心衰患者临床试验中的终点 治疗药物和患者入选NYHA试验加量情况 mg 人群年龄 岁 分级LVEFELITEII氯沙坦12 5 25 50QD未用过ACEI者 60II IV 0 40 3 152 卡托普利12 5 25 50TIDVal HeFT缬沙坦40 80 160BID多数为已用ACEI 60II IV 0 40 5 200 安慰剂 常规治疗 ACEI 治疗者CHARM I坎地沙坦4 8 32 ACEIQDACEI治疗者 18II IV 0 40 2 300 安慰剂 常规治疗 ACEI 左心室收缩功能降低者CHARM II坎地沙坦4 8 32QD不能耐受ACEI者 18II IV 0 40 1 700 安慰剂 常规治疗 左心室收缩功能降低者CHARM III坎地沙坦4 8 32QD无ACEI治疗 18II IV 0 40 2 500 安慰剂 常规治疗 左心室收缩功能保留者 ELITEII PittB etal Lancet 2000 355 1582 1587 试验目的 氯沙坦优于卡托普利主要终点 所有原因死亡率次要终点 猝死 所有原因和因CHF住院率随机分组 3152例ACE I受益患者 65岁 NYHAII IV EF 40 氯沙坦 50mgqd n 1578 卡托普利 50mgtid n 1574 随访 直到510例死亡 Val HeFT 研究回顾 5010例患者 18岁 EF 40 NYHAII IV 利尿剂 85 地高辛 67 阻滞剂 35 ACE抑制剂 93 缬沙坦40mgbid调整至160mgbid 随机分组 接受基础治疗 安慰剂 Val HeFT 所有原因病死率与病残率联合终点 CohnJN Circulation 2000 102 2672 2676 0 65 70 75 80 85 90 95 缬沙坦 安慰剂 100 p 0 009 月 无事件概率 危险下降13 3 Val HeFT 因心力衰竭住院 0 65 70 75 80 85 90 95 100 p 0 00001 月 无事件概率 危险下降27 5 Firsthospitalization CohnJN Circulation 2000 102 2672 2676 缬沙坦 安慰剂 所有原因病死率和病残率联合终点 未接受ACEI基础治疗亚组 p 0 00002 月 无事件生存率 危险下降49 MaggioniAP AnandISetal JACC 2002 缬沙坦n 185 安慰剂n 181 50 100 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 生存率 60 70 80 90 随机分组后 月 危险下降41 P 0 017 所有原因死亡率 未接受ACEI基础治疗亚组 MaggioniAP AnandISetal JACC 2002 缬沙坦n 185 安慰剂n 181 安慰剂 缬沙坦 0 150 100 050 00 0369121518212427 月 Logrank检验P 0 0001 估计AF发生率 Maggionietal AmHeartJ2005 149 548 557 Val HeFT亚组研究结果 缬沙坦组AF发生率显著降低37 37 ARB减少AF的可能机制 RAAS系统抑制剂可改善心房的电重构和结构重构 抑制AF发生 RAAS系统抑制剂可以通过减少心房胶原沉积 限制和延迟心房的异常冲动 而减少AF的发生和持续 Maggionietal AmHeartJ2005 149 548 557 ARB降低AF发生及复发的有益作用主要与ARB改善心房电重构机制有关 即减少了心房在持续高频电激动后心肌ERP的持续缩短 保持正常的不应期频率适应机制 从而避免了心房电重构的发生 心肌电重构的形成与心房肌内钙超负荷有关 研究证明 心房内压力增加 使心房肌AT1受体mRNA上调 大大增强了血管紧张素 在局部的作用 而血管紧张素 可增加心肌细胞内钙超负荷 抑制钙泵活性 ARB对心房电重构的抑制可能与预防心肌钙超负荷作用有关 ARB减少AF的可能机制 戚文航 CHINESEJOURNALOFCARDIOLOGY 2004 Vol 32 No 11 P 1042 1043 结论 AF使心衰患者的预后进一步恶化BNP水平和年龄是AF发生的强预测因子缬沙坦可显著降低AF发生率达37 区别于其他ARB的研究 在心衰治疗 ACEI和 阻滞剂 基础上加用缬沙坦仍能对预防AF提供进一步的益处 Maggionietal AmHeartJ2005 149 548 557 2002年8月14日缬沙坦已获得FDA批准用于治疗心衰的适应症 CHARM联合用药组 CHARM心功能良好组 CHARM试验 坎地沙坦治疗心衰对病死率和病残率降低的研究 3组试验比较坎地沙坦与安慰剂对有症状的心衰患者的作用 CHARM替代治疗组 n 2028LVEF 40 不能耐受ACEI n 2548LVEF 40 ACEI治疗组 n 3025LVEF 40 服用 未用ACEI治疗 全部试验的主要终点 所有原因死亡 每个试验的主要终点 心血管死亡或因慢性心衰住院 HF heartfailure LVEF leftventricularejectionfraction PfefferMAetal Lancet 2003 362 759 766 CHARM试验 危险例数 坎地沙坦 安慰剂 223 702260 574232 643251 633483 1276 对安慰剂有利 0 6 0 8 1 0 1 2 对坎地沙坦有利 274 711264 561275 648263 624538 1272 坎地沙坦 安慰剂 交叉治疗的p值 0 14 0 26 阻滞剂是不 推荐剂量的ACEI是不 所有患者 HR 危险比McMurrayJJVetal Lancet 2003 362 767 771 CHARM联合组基础治疗后的主要终点 HR 所有的ARB都相同吗 所有的ARB研制出来都是相同的吗 所有ARB的疗效都相同吗 ElliottM Antman etal Circulation 2003 108 2604 2607 相对危险 95 CI 安慰剂更好 A药B药C药D药 0 7 1 3 药物治疗更好 1 如何确定药物的类效应 依据 是否已有临床试验证实不同ARB对临床相关终点的疗效不同 最好的选择通常由证据的完成开始 ACC AHA2005指南 成人慢性心力衰竭的诊断与治疗 使用RAAS阻断药具体选择 1 非CAY无症状左心功能不全 ACEI证明最有效 2 MI后左室收缩功能不全 ACEI与ARB效果相似 ACEI加ARB益处更多 再加醛固酮受体拮抗剂 总死亡率下降15 心血管死亡和住院率下降13 3 轻 中度HF ACEI与ARB作用相似 但ACEI多为首选 不能耐受采用ARB 且ACEI加ARB或ACEI加醛固酮受体拮抗剂可能无益 反而增加风险 ARB加醛固酮受体拮抗剂 好处未定 4 LVEF正常 使用ARB可减少住院率 CHAMR试验 使用RAAS阻断药具体选择 5 中 重度HF ACEI 加ARB可能获益 CHAMR ADDED试验 且加 B对进展型HD也有益处 但Val HeFT发现先ACEI B 后加ARB HF预后恶化 因此 建议ACEI达靶剂量后 逐渐加用ARB 6 IV级心功能 CHARM ADDED 加用安体舒通有好处 7 ACEI ARB 醛固酮受体拮抗剂三药联用 安全性没有报道 应避免三药联用 应用原则 由于ACEI对生存的益处 应该早期应用起始采用小剂量 如果可以耐受随后逐渐加量 在治疗开始后 应每1 2周监测肾功能和血钾体液潴留可削弱ACEI治疗作用 血容量不足可增加不良反应 因此在应用ACEI前和过程中 应该确保患者应用了恰当剂量的利尿剂 没有应用利尿剂的患者不宜应用ACEIACEI与 阻滞剂通常合用在治疗心衰中 通常采用中等剂量的ACEI作为背景治疗ACEI的临床效果通常需要较长的时间才能表现出来 绝大多数心衰患者 85 90 能够耐受短期和长期的ACEI治疗 推荐ACEI治疗心衰的应用剂量 慢性收缩性心力衰竭治疗建议 中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会 不良反应 1 与血管紧张素抑制有关 低血压 肾功能恶化 钾潴留2 与缓激肽有关 咳嗽 血管性水肿3 皮疹和味觉失调监测 治疗开始后 每1 2周测肾功能和血钾 ACEI与阿司匹林 非甾体抗炎药 导致水钠潴留和外周血管收缩 降低利尿剂和ACEI效能 加重其毒性在几个多中心试验中 ACEI与阿司匹林同时应用降低ACEI对存活率和心血管死亡的益处 氯吡格雷无此作用 另外两个系统回顾再次评价了合用ACEI和阿司匹林对长期存活没有负作用综合这些回顾性结果 多数医生认为在有应用阿司匹林的指征时 与ACEI合用是合理的 RAAS系统的双重功能 组织ACE90 循环ACE10 循环RAAS 内分泌 短期效应通过影响动脉的顺应性和钠代谢调节动脉压 组织RAAS 自分泌 旁分泌 长期效应参与组织 心 肾 血管 重构血管 内皮 CNS 肾上腺心脏 肾脏生殖器官 肺 DzauVJ ArchInternMed 1993 153 937 942 ArdaillouR MichelJB NephrolDialTransplant 1999 14 283 286 喹那普利贝那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利 高 低 DzauVJ etal AmJCardiol2001 88 suppl 1 20 羧基ACEI的组织亲和力较高其中喹那普利 贝那普利的组织亲和力最高巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低 临床上应选择