第17章 超敏反应

锦 州 医 学 院免疫与病原生物学教研室,超 敏 反 应 （hypersensitivity）,概 念,超敏反应(hypersensitivity)指(已致敏的)机体(再次)接触(同一)抗原后,发生的生理功能紊乱或组织细胞损伤的异常特异性免疫应答。俗称变态反应（allergy),分 型,I型超敏反应,II型超敏反应,III型超敏反应,IV型超敏反应,速发型超敏反应,细胞毒型超敏反应,免疫复合物型超敏反应,迟发型超敏反应,Ab,Ab,Ab,T,根据超敏反应的发生机制和临床特点,将超敏反应分为四型:,I型超敏反应type I hypersensitivity速发型超敏反应过敏反应（anaphylaxis),欧洲人群中I型超敏反应的发病率为25%35%，瑞典为30%40%。我国北京地区的发病率高达37.7%。,Prausnits-Kustner test - “reagin”,1921年Prausnitz将其好友Kustner对鱼过敏的血清注入自己前臂皮内，一定时间后将鱼提取液注入相同位置，结果注射局部很快出现红晕和风团反应，他们将引起此反应的血清中的因子称为反应素（reagin）。这就是著名的P-K试验,I型超敏反应的特征,特异性IgE介导,主要特征,出现快，消退也快,出现生理功能紊乱，不出现严重组织细胞损伤,有明显个体差异和遗传背景,I型超敏反应,参与I型超敏反应的主要成分,发生机制,常见疾病,防治原则,抗原(变应原）,抗体IgE,IgE Fc受体（FcR）,肥大细胞和嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞,参与I型超敏反应的主要成分,抗原(变应原allergens),是指能够选择性地诱导产生特异性IgE抗体，引起变态反应的抗原物质.,成分多样,可通过不同的途径进入机体.,天然变应原多为小分子可溶性蛋白质,某些药物或化学物质 - 青霉素、磺胺、 普鲁卡因、有机碘等吸入性变应原 - 花粉、尘螨及其代谢产 物、真菌菌丝及孢子，昆虫毒液、动物皮毛；食物性变应原 - 奶、蛋、鱼虾、蟹贝、 防腐剂、添加剂等；酶类物质- 尘螨的半胱氨酸蛋白，细菌酶类物质,某些药物或化学物质,组织蛋白,变应原,抗体-IgE,IgE主要由鼻咽部、扁桃体、气管和胃肠道黏膜下固有层淋巴组织中的B细胞产生,IgE在不与Ag结合的情况下,可以其Fc段与肥大细胞嗜碱粒细胞膜FcR结合(又称抗体的细胞亲嗜性).结合IgE抗体的肥大细胞或嗜碱性粒细胞处于致敏状态.,IgE + 肥大细胞和嗜碱性粒细胞机体致敏,IgE在正常人体内的含量为0.19ng/L,抗体-IgE,IgE Fc受体（FcR）,（FcR）,IgE Fc受体,FcRI由一条链、一条链和两条相同的链组成。链与IgE的FC段结合，链和链可介导信号转导。多价抗原与致敏的细胞膜上IgE Fab段特异性结合,使IgE Fab发生桥联,相应的FcRI发生集聚,启动活化肥大细胞及嗜碱性粒细胞上受体传导信号.,肥大细胞和嗜碱性粒细胞(Mast cells and basophils cells),肥大细胞广泛分布于呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道的粘膜上皮下及皮肤下的结缔组织内靠近血管处;嗜碱性粒细胞主要存在于血液中.,肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面具有高亲和性IgE Fc受体，胞质中有嗜碱性颗粒。激活后可释放出颗粒性物质.,肥大细胞,嗜碱性粒细胞,静息肥大细胞,激活后 5 分钟,激活后 60 分钟,嗜酸性粒细胞,在普通光学显微镜下观察Giemsa 染色的血涂片，嗜酸性粒细胞胞核为双叶状，胞浆中含有大量深红色细胞颗粒。透射电镜下其胞浆颗粒呈结晶状。,嗜酸性粒细胞(eosinophils),嗜酸性粒细胞主要分布于呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜组织中.,I型超敏反应患者血中或超敏反应发生部位嗜酸性粒细胞大量增加.,对I型超敏反应产生负反馈调节作用（组胺酶，芳基硫酸酯酶）;同时又是参与I型超敏反应晚期过程的主要因素.,I型超敏反应的过程和发生机制,致敏阶段 无任何临床症状，一般需1-2周激发阶段 IgE交联 FcR的微集聚 肥大细胞及嗜碱性粒细胞活化 释放生物活性介质及细胞因子等效应阶段 生物活性介质效应组织和器官,发生机制,早期反应和晚期反应特点 早期反应特点 发生迅速； 多为功能紊乱； 经过紧急治疗可完全恢复； 储存介质主要参与早期反应。 晚期反应特点 发生较慢； 伴有炎性改变； 新合成介质、细胞因子及嗜酸粒细胞等主要参 与晚期反应。,全身过敏反应,呼吸道过敏反应,消化道过敏反应,常见疾病,皮肤过敏反应,过敏性鼻炎过敏性哮喘,过敏性休克,过敏性胃肠炎,湿疹血管神经性水肿荨麻疹,局部过敏反应,过敏性休克,药物过敏性休克,血清过敏性休克,抗生素：以青霉素引发最为常见，此外头 孢菌素、链霉素等也可引起。,某些麻醉药物：如利多卡因和普鲁卡因等。,生物制剂：如临床应用动物免疫血清如破 伤风抗毒素、白喉抗毒素等。,呼吸道过敏反应,过敏性鼻炎,过敏性哮喘,多发生于儿童及青壮年，有明显的家族史，常为吸入花粉、尘螨、霉菌、动物毛屑或呼吸道感染等引发。这些患者表现为快速的流泪、打喷嚏、流清水样鼻涕，脱离此环境很快恢复。,Rhinorrhea,常见疾病,消化道过敏反应,过敏性胃肠炎,食入鱼、虾、蛋、奶及一些药物后，出现肠蠕动加快，腹痛、腹泻，口腔及胃肠溃疡，伴有胃肠道外湿疹、荨麻疹等。,皮肤过敏反应,荨麻疹湿疹血管神经性水肿,常见疾病,血管神经性水肿,湿疹,常见疾病,荨麻疹,防治原则,检出变应原并避免与其接触,脱敏治疗,药物治疗,Skin test for allergy,结果判定：,15-20min 后观察结果，若注射部位红晕、水肿、且直径大于1cm为皮试阳性。,异种免疫血清脱敏治疗： 短间隔（20-30min）、小剂量、 多次注射抗毒素血清。特异性变应原脱敏疗法： 长间隔（一周左右）、小剂量、 多次皮下注射相应变应原。,脱 敏 治 疗,药 物 治 疗,抑制生物活性介质释放的药物 (1)色苷酸二钠 - 稳定肥大细胞膜，阻止脱颗粒 (2)肾上腺素、异丙肾上腺素、儿茶酚胺类、前列腺 素E和氨茶碱 - 提高细胞内cAMP的浓度 生物活性介质拮抗剂 (1)组胺拮抗剂 - 苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪等 (2)缓激肽拮抗剂 - 水杨酸 (3)多根皮苷酊磷酸盐 - 白三烯拮抗剂 改善效应器反应性的药物 肾上腺素,肾上腺素(-受体激活剂) 茶碱类 促进 抑制 腺苷酸环化酶 磷酸二酯酶 ATP cAMP 5AMP 抑制肥大细胞脱颗粒,总结,参与I型超敏反应的主要抗体IgE,参与I型超敏反应的主要细胞肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞,I型超敏反应发生的过程和机制,临床常见疾病,防治原则：避免接触抗原-抑制IgE的产生，脱敏疗法-稳定肥大细胞膜，抑制脱颗粒-拮抗生物活性介质-对症治疗。,II型超敏反应,又称细胞毒型(cytotoxic)或细胞溶解型(cytolytic type)超敏反应。 是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞及NK细胞等参与下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。,参与型超敏反应的成分 1.抗原-常为细胞性抗原 2.抗体 - 调理性抗体，主要为IgG和IgM 3.效应细胞和分子 - 补体、吞噬细胞、NK细胞 损伤细胞机制 1.激活补体的经典途径 2.促进吞噬细胞的吞噬作用(调理作用) 3.ADCC作用,型超敏反应发生机制,抗 原,常见疾病,输血反应,新生儿溶血症,自身免疫性溶血性贫血,链球菌感染后肾小球肾炎,甲状腺功能亢进,药物过敏性血细胞减少症,肺出血-肾炎综合症,输血反应ABO血型不符,血型AgAb/血清AAanti-BBBanti-AABA、BnoneOHanti-A、anti-B,输血反应,RBC,自身免疫性溶血性贫血,药物或病毒,RBC,自身抗体,RBC,抗原抗体复合物,激活补体,红细胞膜,C9,C8,C5b,6,7,自身抗原,药物过敏性血细胞减少症,链球菌感染后肾小球肾炎 链球菌感染后肾小球肾炎可由、型超敏反应引起，型占20%左右。,链球菌与肾小球基底膜之间存在异嗜性抗原,链球菌使肾小球 基底膜抗原改变,补体、ADCC及吞噬细胞参与,肾小球基底膜表面形成Ag-Ab复合物,肾小球基底膜损伤,肺出血肾炎综合征(Goodpastures综合征) 1.临床特点 以肺出血和进行性肾功能衰竭为特征 2.发生机制,甲状腺机能亢进(Grave病)刺激型超敏反应,参与型超敏反应的成分 1.抗原-常为细胞性抗原 2.抗体-调理性抗体，主要为IgG和IgM 3.效应细胞和分子-补体、吞噬细胞、NK细胞型超敏反应常见疾病 输血反应；新生儿溶血症；自身免疫性溶血性贫血；药物过敏性血细胞减少症；链球菌感染后肾小球肾炎；肺出血-肾炎综合征；甲状腺功能亢进,总结,III型超敏反应,又称免疫复合物型(immune complex type)或血管炎型(vasculitic type)超敏反应。 可溶性抗原与相应的抗体(IgG、IgM类)结合形成中等大小的免疫复合物，在一定条件下可沉积在组织，通过激活补体并在血小板、中性粒细胞等参与下，引起组织损伤。,III型超敏反应发生机制,抗原 可溶性抗原,免疫复合物沉积后引起组织损伤的机制,免疫复合物的形成和沉积的影响因素,组织损伤特点,抗 原,内在抗原 变性IgG，核抗原 外来抗原 微生物、寄生虫感染 生物制剂（如抗毒素血清）、药物等,免疫复合物的形成和沉积的影响因素,抗原成分在体内长期滞留 先决条件 形成IC的大小 组织的解剖学及血流动力学 IC易沉积于静脉压较高的毛细血管迂回处，如肾小球基底膜及关节滑膜、肝、脾、血管等部位。 影响免疫复合物沉积的其他因素,抗原或抗体过剩 形成小分子IC 抗原和抗体比例适当 形成大分子IC 抗原略多于抗体,（抗原决定簇有剩余）,形成中等分子IC,免疫复合物,免疫复合物沉积后引起组织损伤的机制,1.补体的作用 C3a、C5a与肥大细胞或嗜碱性粒细胞上的C3a、C5a受体结合 炎性介质释放 毛细血管通透性增加、渗出增加 吸引中性粒细胞至免疫复合物沉积部位 2.中性粒细胞的作用：,组织损伤特点,血管扩张、渗出中性粒细胞浸润出血坏死及血栓为特征的血管炎,临床常见的III型超敏反应性疾病,局部免疫复合物病,Arthus反应,类Arthus反应,全身免疫复合物病,血清病,链球菌感染后肾小球肾炎,类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,Nicolas Arthus 1862-1945,经抗原反复免疫之后,注射抗原的皮下出现局部红肿、出血和坏死等剧烈炎症反应。,人类局部免疫复合物病,大量注射抗毒素马血清1-2周后出现发热、皮疹、淋巴结肿大、关节肿痛和蛋白尿等症状。 血清病具有自限性，停止注射抗毒素后症状可自行消退。 有时应用大剂量青霉素、磺胺药等也可引起类似血清病样的反应。,血清病,Serum sickness,常见于A族溶血性链球菌感染后2-3周。抗体与链球菌可溶性抗原形成复和物，沉积于肾小球基底膜处。,链球菌感染后肾小球肾炎,细胞核物质(如DNA、RNA、核内可溶性蛋白)刺激机体产生抗核抗体，形成IC，沉积于周身毛细血管、关节滑膜、心脏瓣膜等处，引起全身性损伤。,系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎,体内变性IgG刺激机体产生抗体(称为类风湿因子， IgM类)，形成IC，沉 积于全身小关节滑膜处，引起 小关节红肿、变形僵直、失去运动功能。,RA 患者手指关节实质性损伤,总结,III型超敏反应必须有IgG或IgM与抗原形成一定大小的免疫复合物,III型超敏反应必须依赖补体才能致病,临床常见疾病： 局部免疫复合物病Arthus反应；类Arthus反应全身性免疫复合物病血清病；链球菌感染后肾炎；系统性红斑狼疮；类风湿性关节炎,IV型超敏反应,是由效应T细胞再次接触相同抗原2472h后发生的，形成以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。又称迟发型超敏反应(delayed type hypersensitivity)。 起主要作用的是效应T细胞、单核-巨噬细胞、细胞因子,无抗体及补体参与。,IV型超敏反应的发生机制1.抗原：胞内寄生菌、病毒、寄生虫和化学物质2.效应细胞：CD4Th1细胞和CD8CTL；单核巨噬细胞3.T细胞介导的炎症反应和组织损伤,发生机制,Th1,CTL,IL-3GM-GSFMCP-1,靶细胞溶解/凋亡,活化巨噬细胞,加重炎症反应,损伤组织,常见疾病,感染（传染）性迟发型超敏反应 传染过程中发生的IV型超敏反应(多见于胞内寄生菌感染，如结核、麻风、布氏菌病） 结核菌素试验,接触性迟发型超敏反应接触性皮炎,结 核,结核菌素试验,接触性皮炎,总结,IV型超敏反应是由T细胞介导的，效应性T细胞主要为CD4Th1细胞,常见疾病：感染性迟发型超敏反应 接触性皮炎,型别,型,型,型,型,参加成分,特异性免疫物质,非特异性物质,IgE,IgG、IgM,IgG、IgM,致敏T,肥大、嗜碱、嗜酸性粒细胞,补体、M、NK,补体、中性粒、嗜碱性粒、血小板,细胞因子、 M,发生机制,临床常见疾病,过敏性休克；呼吸道过敏反应；消化道过敏反应；皮肤