中国药科大学药理学第章合成抗菌药磺胺类

第 10 章 合成抗菌药,1. 磺胺类药物2. 喹诺酮类药物3. 其他合成抗菌药,第二节 磺胺类 ( sulfonamides ),1930年发现，最早治疗全身性感染的抗菌药，对控制细菌性感染作出过巨大贡献。 20世纪40年代以后，抗生素的发展，70年代出现的喹诺酮类，使磺胺类的应用逐渐减少。,磺胺类对流脑疗效好、使用方便、性质稳定、价格低廉，70年代发现磺胺类与甲氧苄啶(TMP)合用使抗菌作用明显增强，抗菌范围扩大，因此，磺胺药在临床治疗中仍占有一定地位。,常用药物,1.用于全身性感染的药物：短效： 磺胺异恶唑（sulfisoxazole，SIZ )中效： 磺胺嘧啶 ( sulfadiazine，SD ) 磺胺甲基异噁唑 （sulfamethoxazole，SMZ)长效： 磺胺多辛 ( sulfadoxine，SDM) 磺胺间甲氧嘧啶 （sulfamonomethoxine，SMM）,常用药物,2.用于肠道感染口服难吸收的药： 柳氮磺吡啶（SASP）3.外用磺胺药： 磺胺米隆（sulfamylon，SML) 磺胺嘧啶银 ( SD-Ag ）,抗菌谱,抗菌谱较广对多数G菌、 G菌有效脑膜炎双球菌对磺胺药高度敏感磺胺嘧啶银及磺胺米隆局部应用可抗绿脓杆菌感染对沙眼衣原体、疟原虫，弓形虫滋养体有效。对螺旋体、支原体、立克次体和病毒感染无效,磺胺,二氢蝶啶,L谷氨酸,二氢叶酸合成酶,N,H,2,C,O,O,H,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,嘌呤嘧啶,DNA,乙胺嘧啶TMP,PABA,磺胺及TMP作用示意图,抗菌作用原理,影响细菌的叶酸代谢。 许多细菌不能利用环境中的叶酸，必须自身合成，利用对氨基苯甲酸(PABA)、二氢蝶啶及L-谷氨酸，经二氢叶酸合成酶催化合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸。四氢叶酸作为辅酶，参与嘌呤及嘧啶的合成。,抗菌作用原理,磺胺药的基本结构：对氨基苯磺酰胺磺胺药的结构与PABA相似，以假底物的形式与PABA竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸的合成，从而抑制细菌的生长繁殖。,耐药性,较易产生耐药性。 质粒转移或随机突变。 （1）细菌产生更多的PABA，高浓度的PABA与磺胺药竞争二氢叶酸合成酶时占优势。 （2）细菌对磺胺药通透性降低。 （3）细菌二氢叶酸合成酶与磺胺药的亲和力降低。,耐药性,易产生耐药性细菌：金葡菌、肺炎球菌、链球菌、淋球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌等。 脑膜炎双球菌较少产生耐药性。 各种磺胺药间有交叉耐药性，与TMP合用可延缓耐药性的产生。,临床应用,1. 全身性感染(1) 流行性脑脊髓膜炎 脑膜炎双球菌高度敏感。 宜选磺胺嘧啶(SD)，血浆蛋白结合率低，药物分子小，易进入脑脊液中，浓度为血药浓度4080%。 也可用青霉素或氯霉素等。,临床应用,(2) 呼吸道感染 磺胺甲噁唑 (SMZ) + 甲氧苄啶 (TMP) (3) 泌尿道感染 SMZTMP磺胺异噁唑（SIZ ) 尿中浓度高, 加用等量碳酸氢钠(4) 伤寒 SMZTMP 疗效优于氯霉素(5) 霍乱 SMZ TMP,临床应用,2. 肠道感染 柳氮磺吡啶（SASP）：口服难吸收，口服、灌肠、栓剂。 治疗： 溃疡性肠炎 肠道手术前准备，防止术后感染,临床应用,3. 局部外用 磺胺米隆（SML） 对绿脓杆菌、破伤风杆菌有强效，用于烧伤和大面积创伤感染。磺胺嘧啶银（SD-Ag）对绿脓杆菌作用强，有收敛作用，能促进创面干燥结痂，用于烧伤创面感染。,不良反应,1. 泌尿系统损害 原形及乙酰化磺胺主要经肾排泄，尿液偏酸时，可在肾盂、输尿管或膀胱内析出结晶，产生刺激和阻塞，引起结晶尿、血尿、管型尿、尿痛、尿少、尿闭。,不良反应,1. 泌尿系统的损害 预防措施： 服药期间多饮水。 同服等量碳酸氢钠碱化尿液。 服药1周以上，应定时检查尿常规。 老年及肝、肾功能不良者慎用。,不良反应,2. 过敏反应 皮疹、光敏性皮炎、药热等。 偶有严重的剥脱性皮炎、结节性多发性动脉炎或多形性红斑。 磺胺药之间有交叉过敏反应。,不良反应,3. 造血系统反应 白细胞减少，偶见粒细胞缺乏、血小板减少或再生障碍性贫血。定期检查血常规。 先天性缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶者，可致溶血性贫血。,不良反应,4. 其他 新生儿黄疸 药物与胆红素竞争血浆蛋白，使胆红素游离，妨碍其转运及代谢。 肝损害 胃肠道反应,第三节 其他合成抗菌药,甲氧苄啶 ( 甲氧苄胺嘧啶， Trimethioprim，TMP) 能增强磺胺药的作用，故称磺胺增效剂。与某些抗生素合用也增效，又称抗菌增效剂。 抗菌谱与磺胺药相似，有较强的抗菌作用，单用易引起细菌耐药， t1/2与中效磺胺药接近。,甲氧苄啶,抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸。 与磺胺药合用，可从两个环节阻断叶酸合成，使磺胺药的作用增强数倍至数十倍，还可减少耐药菌株的产生，抑制耐药菌。,磺胺,二氢蝶啶,L谷氨酸,二氢叶酸合成酶,N,H,2,C,O,O,H,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,嘌呤嘧啶,DNA,乙胺嘧啶TM