HDL HDL-C研究的现状与展望(1)PPT课件.ppt

1 HDL HDL C研究的现状与展望 2 CHD与HDL CFraminghamHeartStudy Gordon Castellietal AmJMed1977 62 707 714 0 50 100 150 200 每千人冠心病发病率 25 25 34 35 44 45 54 55 64 65 74 75 HDL C mg dl 女性 男性 3 HDL C是CHD的强力预测因子 无CHD 有CHD 死亡率 1000患者年 HDL cholesterol mg dl PekkanenJ etal NEJM 1990 322 1700 1707 4 事件 CAD死亡 非致死性MI CABG PTCA LDL C水平分组 LDL Cholesterol 12 17 22 27 32 125 125 138 138 151 151 167 167 事件率 Interaction p 0 03 HDL C水平分组 30 30 34 34 38 39 44 44 HDL Cholesterol 事件率 Interaction p 0 98 SacksFetal Circulation2000 102 1893 1900 安慰剂 普伐他汀 12 17 22 27 32 他汀不能消除低HDL C相关的CHD危险 5 非诺贝特对糖尿病血脂异常的作用 FeherMDetal DiabetesMetabResRev1999 15 395 99 N 32 12周治疗期基线 TC7 5mmol l LDL 4 7mmol lHDL C1 2mmol l TG3 1mmol l与安慰剂相比 所有变化均有统计学差异 安慰剂校正后与基线比较的变化 非诺贝特组LDL颗粒分布 安慰剂组LDL颗粒分布 6 非诺贝特治疗延缓了冠状动脉粥样硬化进展 最小腔径 0 00 0 02 0 04 0 06 0 08 0 10 mm 40 CHD进一步发展 Lancet2001 357 905 910 Change 狭窄百分比 4 00 2 00 0 00 42 平均腔径 0 00 0 02 0 04 0 06 0 08 0 10 mm 25 与基线比较的造影改变 p 0 029 p 0 020 p 0 171 安慰剂 微粒化非诺贝特200mg 7 VA HIT HDL C是CHD事件的独立预测因子治疗后HDL C越高 CHD事件率越低 AdaptedfromS Robin PresentedAHA 1999 治疗后HDL C水平分组 mg dL 吉非贝齐组CHD事件率 8 ARBITER2 血脂的平均变化 HDL C LDL C 甘油三酯 TaylorAJetal Circulation2004 110 3512 7 21 2 5 13 5 p 0 002 0 9 ARBITER2 CIMT相比于基线 12m CIMT的变化 mm 组内比较 他汀 烟酸安全2 3的患者出现潮红依从性 90 组间比较 P 08 ITT分析组间比较 P 048 0 044mm P 001 0 014mm P 23 他汀 烟酸 他汀 安慰剂 TaylorAJetal Circulation2004 110 3512 3517 10 ARBITER2 终点事件 复合临床终点不稳定心绞痛 心梗入院中风猝死血管再通术 PatientswithEvent P 20 9 6 3 8 60 他汀 安慰剂 他汀 烟酸 TaylorAJetal Circulation2004 110 3512 3517 11 12 13 14 进一步对升高HDL C新途径的探索Torcetrapib系列研究3项替代终点研究 ILLUSTRATE1 RADIANCE12 RADIANCE231项临床终点研究 ILLUMINATE4 1 NissenSE etal NEnglJMed2007 356 1304 16 2 KasteleinJJP etal NEnglJMed2007 3563 AHA ACC2007年会4 Barter PJ etal NEnglJMed2007 357 2109 22 15 Torcetrapib的临床终点研究 ILLUMINATE 4 6周阿托伐他汀导入期 LDL C降至 100mg dL 2 6mmol L Torcetrapib 阿托伐他汀 阿托伐他汀 计划随访4 5年 Barter PJ etal NEnglJMed2007 357 2109 22 16 Torcetrapib显著升高HDL C 72 1 主要终点事件风险未降反增 100 98 96 94 92 90 0 90 180 270 360 450 540 630 720 810 未发生事件的患者比例 主要心血管事件 冠心病死亡 非致死行心梗 卒中 需住院治疗的不稳定心绞痛 HazardRatio1 25P 0 001 阿托伐他汀事件数 373 Torcetrapib 阿托伐他汀事件数 464 随机分组后时间 天 Barter PJ etal NEnglJMed2007 357 2109 22 25 17 对Torcetrapib 阿托伐他汀组的Post hoc分析 HDL C 60mg dl作为参照 P 0 05 18 ILLUMINATE研究被迫提前终止 对HDL C的探讨依然在继续 什么原因导致心血管事件风险和死亡风险的增加 药物本身的副作用 Torcetrapib的靶点外效应 如影响血管紧张素 醛固酮系统 导致钠钾失衡 收缩压升高CETP抑制剂的类效应 虽升高HDL C水平 但影响HDL功能 使HDL不能有效转运 HDL如何影响动脉粥样硬化进程 Barter PJ etal NEnglJMed2007 357 2109 22 19 Torcetrapib的替代终点研究 升高HDL C 未能影响动脉粥样硬化进程 1 NissenSE etal NEnglJMed2007 356 1304 16 2 KasteleinJJP etal NEnglJMed2007 3563 AHA ACC2007年会 Torcetrapib相关研究 均随访2年 受试者收缩压升高了4 6mmHg 20 AmJCardiol 2007Jun15 99 12 1698 705对HDL C作用的大讨论 21 HDL的 质 比HDL C的 量 更重要 HDL影响动脉粥样硬化进程的机制可能更复杂 除影响胆固醇逆转运 还与炎症 氧化反应等有关单纯血浆HDL C水平不能代表HDL功能 HDL本身的功能具有两面性HDL与心血管疾病的关系还有待探索 AmJCardiol 2007Jun15 99 12 1698 705 22 HDL通过影响胆固醇逆转运发挥作用 23 24 SR BI的跨膜结构 或以二聚体形式发挥作用 25 肝SR BI选择性摄取HDL C HDL C 26 HDL C 具有两面性Thetwofacesofthe good cholesterol 好 HDL C 正常的 抗炎症HDL C对胆固醇逆转运有作用控制MCP 1水平apoA 1协助HDL C进行胆固醇逆转运 抗炎 抗氧化减少氧化性脂质的产生 CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE 2007 74697 705 坏 HDL C 受损的 促炎症HDL C胆固醇逆转运能力减弱apoA 1含量减少 影响HDL C的胆固醇逆转运 抗炎 抗氧化作用促进MCP 1和粘附分子生成 27 HDL的代谢途径 导致形成不同的HDL颗粒 DanielJ RaderTheJournalofClinicalInvestigation2006 116 3090 3100 28 什么原因促使 好 HDL变 坏 Thetwofacesofthe good cholesterol 研究显示 下列因素会影响HDL的功能外科手术1流感2慢性系统性炎症3 4 如冠心病 糖尿病 CTD等 VanLentenBJ etal JClinInvest 1995 96 2758 2767VanLentenBJ etal Circulation2001 103 2283 2288 AnsellBJ etal Circulation2003 108 2751 2756 McMahonM etal ArthritisRheum2006 54 2541 2549 CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE 2007 74697 705 在上述原因作用下 HDL颗粒构成发生改变 从而失去抗动脉粥样硬化作用 这种改变包括 HDL上的apoA 1含量减少 结构功能受损 影响胆固醇逆转运HDL内的抗氧化酶 如对氧磷酸 含量减少 同时形成氧化性磷脂 29 Torcetrapib的研究对现实的意义 发展以HDL C为目标的治