CD30淋巴瘤治疗新靶点ppt课件(1).ppt

CD30 淋巴瘤治疗的新靶点 内容提要 CD30简介CD30在淋巴瘤中的表达CD30在淋巴瘤中的预后意义CD30靶向治疗 CD30概述 又名Ki 1 Ki 1antigen TNFRSF8 D1S166E 肿瘤坏死因子受体超家族成员主要表达于霍奇金淋巴瘤和间变大细胞淋巴瘤对不同肿瘤细胞发挥不同的促增殖和促凋亡作用正常组织中表达很少 是理想的治疗靶点在多种淋巴瘤的诊断和预后中发挥作用 CD30在淋巴瘤中的研究历史 1982 首次发现 HL和RS细胞1 2 在激活的淋巴细胞和ALCL中首次发现表达3 4 1985 证实CD30为TNF受体超家族成员6 1992 1988 CD30 淋巴瘤作为ALCL纳入在Kiel分类中5 首次在HL患者中进行CD30靶向治疗试验7 8 1 SchwabUetal Nature 1982 299 5878 65 67 2 SteinHetal IntJCancer 1982 30 4 445 459 3 SteinHetal Blood 1985 66 4 848 858 4 SteinHetal Blood 2000 96 12 3681 3695 5 InghiramiGetal SeminDiagnPathol 2011 28 3 190 201 6 D rkopHetal Cell 1992 68 3 421 427 7 FaliniBetal Lancet 1992 339 8803 1195 1196 8 DeutschYEetal LeukLymphoma 2011 52 9 1641 1654 9 GrussH Jetal Blood 1994 83 8 2045 2056 10 DuckettCSetal MolCellBiol 1997 17 3 1535 1542 11 deClaroRAetal ClinCancerRes 2012 18 21 5845 5849 12 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuidelines Non Hodgkin sLymphomas Version2 2013 2013NationalComprehensiveCancerNetwork Inc AvailableatNCCN org AccessedNovember6 2013 CD30的多能性 诱导增殖 细胞周期停滞以及凋亡 ChiarleRetal NatRevCancer 2008 8 1 11 23 Al ShamkhaniA CurrOpinPharmacol 2004 4 4 355 359 CD30promoter CD30 cell CD30 Alternatepathway Canonicalpathway CellcyclearrestApoptosis WTNPM JUNB CD30在HL中的作用 介导HRS细胞与肿瘤微环境的相互作用 K ppersR NatRevCancer 2009 9 1 15 27 HRS细胞仅占HL肿瘤中的1 肿瘤其余部分由多种免疫细胞组成HRS细胞通过CD30等表面受体与微环境中的免疫细胞相互作用 嗜酸性粒细胞 HE染色 CD30染色 CD3染色 内容提要 CD30简介CD30在淋巴瘤中的表达CD30在淋巴瘤中的预后意义CD30靶向治疗 经典的CD30 淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤 CD30最早发现于RS细胞中1 2间变大细胞淋巴瘤 是分类依据之一3 SteinHetal IntJCancer 1982 30 4 445 459 SchwabUetal Nature 1982 299 5878 65 67 SteinHetal Blood 1985 66 4 848 858 vonWasielewskiRetal AmJPathol 1997 151 4 1123 1130 DelsolGetal In WHOClassificationofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues 4thed Lyon France IARC 2008 312 316 MasonDYetal In WHOClassificationofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues 4thed Lyon France IARC 2008 317 319 KinneyMCetal AmJSurgPathol 1993 17 9 859 868 经典的CD30 淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤的CD30染色见于HRS细胞 ALCL的CD30染色见于几乎全部肿瘤细胞 CD30在霍奇金淋巴瘤中的表达 CD30是霍奇金淋巴瘤中鉴别经典型HL和NLPHL的重要标志物1 3 vonWasielewskiRetal AmJPathol 1997 151 4 1123 1130 vonWasielewskiRetal AmJPathol 1997 150 3 793 803 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuidelines HodgkinLymphoma Version2 2013 2013NationalComprehensiveCancerNetwork Inc AvailableatNCCN org AccessedNovember6 2013 95 5 亚型百分比4 CD30在HL中持续且稳定表达 CD30 淋巴瘤在SGN 35治疗后仍然有稳定且持续的CD30表达 BarlettNLetal JHematolOncol 2014 7 24 HL接受SGN 35治疗前 HL接受SGN 35治疗后 既往SGN 35治疗后CR PR的HL ALCL患者 复发 进展后再次给予SGN 35仍然有效 CD30在B NHL中的表达 CD30在B NHL中表达水平不一 但在DLBCL中有重要意义1 2 FaliniBetal Blood 1995 85 1 1 14 2 SwerdlowSHetal eds WHOClassificationofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues 4thed Lyon France IARC 2008 3 PallesenGetal Histopathology 1990 16 4 409 413 4 EowGIetal MedJMalaysia 2006 61 4 416 421 5 GardnerLJetal ArchPatholLabMed 2001 125 8 1036 1041 6 NoorduynLAetal JClinPathol 1994 47 1 33 37 7 PileriSAetal AmJPathol 2003 162 1 243 253 8 HigginsJPetal AmJClinPathol 1999 112 2 241 247 37 29 9 12 7 2 0 9 1 4 0 8 3 2 5 亚型百分比2 CD30在T NHL中的表达 CD30表达见于约30 的T NHL1 参考文献见脚注 亚型百分比2 3 CD30染色技术存在的问题 在一项质控研究中 近1 4的实验室存在CD30染色质量缺陷随着参与的实验室数目增多 染色缺陷的比例也逐渐升高 90 的染色缺陷是由假阴性或染色不足所致抗体浓度过低或HIER时间过短是主要原因 WasikMAetal Pathobiology 2013 80 5 252 258 内容提要 CD30简介CD30在淋巴瘤中的表达CD30在淋巴瘤中的预后意义CD30靶向治疗 CD30对于淋巴瘤预后的影响 结果不一 积极 消极 无影响 1 4CD30在不同细胞系内发挥的作用不同 PTCL NOS CD30表达者预后较差3DLBCL CD30表达者预后较好 但在EBV DLBCL中则相反4NKTCL 总体预后无影响 I期患者CD30表达者预后差 DelabieJetal Blood 2011 118 1 148 155 KuoT Tetal IntJSurgPathol 2004 12 4 375 387 SavageKJ HematologyAmSocHematolEducProgram 2008 280 288 HuSetal Blood 2013 121 14 2715 2724 CD30在PTCL NOS中是不良预后因子 80 以上的细胞表达CD30的患者预后很差 5y OS下降40 19 vs32 SavageKJetal Blood 2008 111 12 5496 5504 CD30在DLBCL中的预后意义 在DLBCL中 CD30表达可改善预后 HuSetal Blood 2013 121 14 2715 2724 CD30 DLBCL中 EBV 者预后更差 EBV DLBCL的CD30表达率显著高于EBV DLBCL 42 vs14 在EBV DLBCL中 CD30阳性者预后更差 文中数据未给出 EBV感染与CD30之间存在协同作用 CD30在DLBCL中的预后意义 CD30 DLBCL存在某些基因表达的上调和下调 HuSetal Blood 2013 121 14 2715 2724 CD30在NK T细胞淋巴瘤中的预后意义 在I IV期患者中不影响预后 在I期患者中CD30 预后差 DatafromSYSUCCcohort CD30对于淋巴瘤预后的影响不一致 原因 在不同细胞系中发挥的作用不同 促增殖vs 促凋亡与EBV感染等因素相互作用 治疗手段可影响预后CD30染色缺陷较为常见CD30阳性的cut off不一致 10 80 内容提要 CD30简介CD30在淋巴瘤中的表达CD30在淋巴瘤中的预后意义CD30靶向治疗 Brentuximabvedotin SGN 35 作用机制 CD30单克隆抗体与抗微管药物MMAE组成的AntibodyDrugConjugate ADC CD30靶向免疫治疗 mAb 细胞毒药物耦合剂 ADC 疗效优于单纯mAb可溶性CD30的中和作用CD30多样的生物学效应 BrentuximabvedotininR RHL II期研究结果 YounesA etal JClinOncol 2012 30 18 2183 2189 2011年FDA批准用于复发 难治HL和ALCL BrentuximabvedotininR RALCL II期研究结果 ProB etal JClinOncol 2012 30 18 2190 2196 2011年FDA批准用于复发 难治HL和ALCL Brentuximabvedotinin复发DLBCL II期研究结果 JacobsenED etal ICML2013 Abstract304 SGN 35单药治疗复发DLBCL1 8mg kg q3w 直至进展或产生不可耐受毒性共入组25例患者最佳反应ORR 44 11 25 CR 20 5 25 PR 24 6 25 SD 12 3 25 中位缓解持续时间未达到 0 1 48 1mos Brentuximabvedoti