玻瓶车间配制、过滤与灌封系统清洁消毒验证报告资料

编号: 玻瓶车间配制、过滤与灌封系统清洁消毒再验证报告起草： 日期： 修订： 日期：审核： 日期：批准： 日期：目 录1.概述2.验证目的3.验证依据4.验证领导小组成员及分工5.验证用文件5.1 验证用生产操作规程文件目录5.2 验证用检验操作规程文件目录6.验证内容6.1 系统清洁方法验证6.2 系统灭菌方法验证6.3 系统清洗灭菌周期验证7.结果分析与评价1. 概述 大容量注射剂在生产过程中，其配制、过滤、灌封系统要接触到不同品种的药液。由于使用的原辅料理化性质不同，其在系统中的残留量也不同，药液的配制、过滤系统及灌装系统的清洁、消毒是保证药品质量合格的重要因素之一。残余药液会引起系统发生交叉污染，最终直接影响到输液的产品质量。为确保输液生产过程不发生交叉污染，在更换品种时，必须对配制、过滤、灌封系统进行清洗消处理。清洗消是否达到工艺要求，需要通过验证清洗消的效果来证明清洗消过程的合理性。本报告适用于玻瓶车间车间B线配制、过滤系统与灌封系统清洗、消毒方法的再验证。本系统主要设备为上海日泰医药设备工程有限公司生产，由3台浓配罐（其中2台为1000L不锈钢罐，1台为2500L搪玻璃罐）、3台稀配罐（均为4000L）以及配套的过滤系统组成。两台1000L不锈钢浓配罐罐体内壁采用板厚4mm进口316L不锈钢板制造，另一台2000L浓配罐内壁为搪瓷材质；3台4000L稀配罐罐体内壁采用板厚6mm进口316L不锈钢板制造。各罐內表面光洁度Ra0.20.4m，易清洗、耐腐蚀，不与药品发生化学反应或吸附药品。浓配罐和稀配罐均采用机械搅拌。加热方式采用罐外盘管（搪瓷罐夹层）加热，罐体保温良好，罐内每小时水温下降不超过0.7，罐外保温层手摸无热感，可实现纯蒸汽灭菌。配备外壳为316L不锈钢空气呼吸器(带压力表）、316L不锈钢探头温度计，316L不锈钢探头液位计为称重计量方式。其工艺流程为：浓配 5.0m钛棒脱炭 稀配 3.0m钛棒脱炭 1.0m聚丙烯滤芯过滤 0.45m聚丙烯滤芯过滤 0.22m聚砜滤芯过滤 灌装。2.验证目的 确认系统的清洗消方法是否正确，是否能够避免不同品种的物料交叉污染以及保证系统正常运行，为以后生产确定清洗消次数和时间。3.验证依据药品生产质量管理规范（2010年版）药品GMP指南（2011年版）中华人民共和国药典（2015年版）4. 验证小组成员及分工人员部门职责*质量副总负责验证方案、报告的批准*质量保证部负责验证方案的审核及验证的监控；验证数据的分析及验证报告的审核。*生产车间负责验证生产线各种设备的运行监控、验证参数记录工作负责验证方案的制订以及验证报告的形成。*设备工程部负责验证项目的实施、组织工作。*设备工程部负责计量器具校验工作。*中心化验室负责验证过程中验证数据监控、数据检验。5. 验证用文件6. 5.1验证用生产操作规程文件目录序号文件编号文件标题存放地点1*称量、配制岗位标准操作规程生产车间2*灌装、上塞岗位标准操作规程生产车间检查人： 日期：5.2验证用检验操作规程文件目录序号文件编号文件标题存放地点1*电导率仪使用、维护保养规程化验室2*化验室3*微生物限度检查法操作规程化验室4*无菌检查法操作规程化验室5001制药用水中总有机碳测定法操作规程化验室检查人： 日期： 6. 验证内容6.1 验证原理：针对玻瓶车间B线配制、过滤与灌封系统，选择最不利于清洗消毒的情形，即最差条件，确定验证合格标准，然后分别对最终清洗液进行检验，若结果在规定限度标准之内，则可证实清洁消毒方法的有效、可行。本次清洁验证的范围为玻瓶车间B线配制、过滤与灌封系统，相同名称数量不为一个的设备其规格、型号、材质均相同，清洗方法相同，则分别取一个进行清洁验证；相同用途的设备，选取体积较大即较难清洗的设备进行清洁验证。6.2清洁验证培训的确认目的：验证前应确认所有参加验证的人员都经过培训，确保验证顺利实施。确认方式：在验证开始实施前，对所有参加验证的人员进行培训。接受标准：参加验证的人员都接受了验证方案的培训。清洁验证培训确认记录表序号培训内容接受培训人员01称量、配制岗位标准操作规程02灌装、上塞岗位标准操作规程03玻瓶车间配制、过滤与灌封系统清洁消毒再验证方案 检查人： 检查日期：6.3清洁验证主要设备一览表序号设备名称规格型号数量备注1浓配罐（B线）2000L1台搪玻璃2浓配罐（B线）1000L2台不锈钢3稀配罐（B线）4000L3台不锈钢4灌装压塞机（B线）CNGFS36/201套5钛棒过滤器（B线）1套6微孔过滤器（B线）1套6.4清洁操作规程：按照称量、配制岗位标准操作规程（SOP-03-206-09）中 配灌系统清洁消毒方法执行。6.4.1 通常情况下更换品种时清洁消毒方法6.4.1.1 排空管路，拆下钛棒或砂棒滤芯、微孔过滤芯；清理过滤器中的活性炭，重新组装滤器外壳及微孔滤器外壳。6.4.1.2 连接配制罐、输液泵、钛棒或砂棒滤器外壳、微孔滤器外壳、缓冲罐及回液罐。6.4.1.3用注射用水冲洗配制罐内壁，冲洗水排尽，再通过清洗球加注射用水20万ml，开启输送泵，循环清洗10分钟，将水排尽；重复操作三遍（前两遍是配制罐和滤器循环清洗，最后一遍是从配制罐到灌装口的循环清洗）。6.4.1.4灌装机清洁：生产结束后，电话联系配制人员将预先煮沸的注射用水输送到灌装机，启动灌装机，清洗整个灌装系统，清洗水澄明度合格，通知配制人员停止供水，待水排尽，关闭进入灌装机阀门，停机。6.4.1.5 纯蒸汽消毒：在配制罐接入纯蒸汽，从灌装口排放，时间30分钟，纯蒸汽温度应在121以上。6.4.1.6用注射用水冲洗配制罐内壁，开启输送泵，系统循环冲洗10分钟，排尽。6.4.1.7系统外壁的清洗：用红色抹布及注射用水擦洗配制罐外壁，滤器外壳，微孔滤器外壳及缓冲罐，管道外壁。6.4.2 特殊情况下清洁消毒方法出现下列情况之一时，使用2NaOH清洁剂清洁：设备初次使用前；系统停产三天及以上者；系统被污染导致任一个取样点水样不合格者。 方法如下：在配制罐内放入100万ml注射用水，加入20kgNaOH配成2浓度，开启循环泵循环20分钟，排尽，用注射用水清洗至pH5.07.0。6.5系统清洁消毒取样方法与合格标准：本次系统的清洁消毒方法验证与本次玻瓶车间B线玻瓶注射液的生产同步进行。6.5.1 纯蒸汽质量检测：为保证消毒效果，需要首先对纯蒸汽的质量进行检测。6.5.1.1 取样方法：在对系统进行纯蒸汽消毒时，用500ml取样瓶，接取最远端的纯蒸汽冷凝水检测。6.5.1.2 合格标准：冷凝水按照注射水检验操作规程全项检测，应符合注射水质量标准。6.5.1.3 取样点位置：选取纯化水贮罐罐底、注射水贮罐罐底、1#浓配罐罐底、1#稀配罐罐底、灌装机口、总回水口为取样点。检测结果见报告单。 检测结果： 检查人： 日期：6.5.2 注射水淋洗清洁方法及取样位置、频次与方法：6.5.2.1清洁方法：注射剂使用的物料均溶于水，因此配制、过滤与灌封系统采用淋洗法清洁。配制罐淋洗关键点示意图6.5.2.2取样位置选择：验证选取2000L浓配罐、4000L稀配罐一个作代表；取样口选取设备最难清洗部位，即接触物料的设备内腔，也是该设备需验证的关键部位：浓配罐出液口、稀配罐出液口、灌装机出口。连续抽取三批次，分别接取最后清洗的注射用水用于检查。6.5.2.3取样方法：清洗液中药物残留量是清洗验证的重点。我公司大容量注射液产品中，除氯化钠、复方氯化钠外，均含有有机物，生产结束后，对系统彻底清洗才能保证药品间不发生交叉污染。生产结束对系统进行3次淋洗，用500ml取样瓶接取最后一次淋洗液，检测TOC值可以判定药物残留量是否符合要求。6.5.3.系统清洗消后检查项目及合格标准；6.5.3.1清洗液外观：应澄清；6.5.3.2清洗液电导率：25，1.3scm（用NaOH清洗时，应先检查清洗液PH）；6.5.3.3清洗液中总有机碳含量：用最后一次清洗液中总有机碳(TOC)值体现，检测其中总有机碳（TOC）值不得高于注射水TOC的2倍，即1.0mg/L ；6.5.3.4细菌内毒素：0.25EU/；6.5.3.5微生物限度：10个/1006.5.4 检测方法及依据：6.5.4.1清洗液外观检查法：应澄清，目测；6.5.4.2清洗液电导率检查法：原理：含有盐类的药液其清洗液中如有残留，通过电导率仪测量其离子浓度，可间接反应出清洗液中的药物残留量度，因此可对含盐类品种清洗液检测电导率，验证其清洗消效果。检测方法：取清洗液，于电导率仪上测量。合格标准：应达到注射水电导率标准，即25，1.3scm。6.5.4.3清洗液中TOC含量： 对于含有有机物原料的品种，通过检测清洗液中TOC含量可证明其清洗效果。检测最后一次清洗液，按照制药用水中总有机碳测定法操作规程检测，清洗液中TOC含量应低于注射水质量标准的2倍，即1.0mg/L ，表明清洗合格。 检验结果见报告书。6.5.4.4 细菌内毒素检查法：用清洁、无菌、无热原容器分别采集上述三个取样点最后一次注射用水冲洗液适量，按细菌内毒素检查法检查。检验结果见报告书。6.5.4.5微生物限度检查法：方法1：在上述三个取样点，分别取清洗液，按微生物限度检查法检查，结果应符合规定。本次验证采用此方法。检验结果见报告书。方法2：用无菌取样棉签，在上述取样点出水管口内壁擦拭，取样面积约为20cm2,放入无菌试管中，在无菌条件下用加入无菌水20ml使棉签完全浸湿，并轻摇3次充分洗涤棉签，吸取洗涤液5ml于营养琼脂培养基上3035培养48小时。应无菌落产生。本次验证不采用此方法。6.5.5系统清洗消毒效果验证：6.5.5.1特殊情况清洗、消毒效果验证及合格标准：本次恢复生产前，按照6.2.2 所述方法对系统进行清洗消毒，并对清洗消毒的效果进行验证。表1-1 特殊情况下清洗消毒方法验证：清洗液外观、PH、电导率、细菌内毒素、微生物限度检查取样点检测项目合格标准检测结果第一次第二次第三次浓配罐出液口清洗液外观应澄清清洗液PH值5.07.0清洗液电导率25，1.3scm清洗液中细菌内毒素0.25EU/清洗液中微生物限度10个/100稀配罐出液口清洗液外观应澄清清洗液PH值5.07.0清洗液电导率25，1.3scm清洗液中细菌内毒素0.25EU/清洗液中微生物限度10个/100灌装机出液口清洗液外观应澄清清洗液PH值5.07.0清洗液电导率25，1.3scm清洗液中细菌内毒素0.25EU/清洗液中微生物限度10个/100结论：检查人： 日期：表1-2 特殊情况下清洗消毒方法验证：TOC检查（只取第三次清洗液检查）取样点检测项目合格标准检测结果浓配罐出液口TOC值1.0mg/L稀配罐出液口灌装机出液口结论：检查人： 日期：6.5.5.2 通常情况下连续生产及更换品种时的清洗效果验证在连续生产期间， 按照6.2.1 所述方法对系统的清洗、消毒效果进行验证。本次验证分两步进行：1、在正常生产一个品种的情况下连续进行三个批次，验证清洗效果；2、由生产一个品种转产时，对系统进行清洗，以清洗液为检测依据，检验清洗效果。6.5.5.1.1 通常情况下连续生产期间的清洗验证：表2-1 通常情况下连续生产期间的清洗消毒效果验证第一批：生产品种： 批号： 取样点检测项目合格标准检测结果第一次第二次第三次浓配罐出液口清洗液外观应澄清清洗液电导率25，1.3scm清洗液中细菌内毒素0.25EU/清洗液中微生物限度10个/100稀配罐出液口清洗液外观应澄清清洗液电导率25，1.3scm清洗液中细菌内毒素0.25EU/清洗液中微生物限度10个/100灌装机出液口清洗液外观应澄清清洗液电导率25，1.3scm清洗液中细菌内毒素0.25EU/清洗液中微生物限度10个/100结论：检查人： 日期：表2-2 通常情况下连续生产期间的清洗消毒效果验证第二批：生产品种： 批号： 取样点检测项目合格标准检测结果第一次第二次第三次浓配罐出液口清洗液外观应澄清清洗液PH值5.07.0清洗液电导率25，1.3scm清洗液中细菌内毒素0.25EU/清洗液中微生物限度10个/100稀配罐出液口清洗液外观应澄清清洗液PH值5.07.0清洗液电导率25，1.3scm清洗液中细菌内毒素0.25EU/清洗液中微生物限度10个/100灌装机出液口清洗液外观应澄清清洗液PH值5.07.0清洗液电导率25，1.3scm清洗液中细菌内毒素0.25EU/清洗液中微生物限度10个/100结论：检查人： 日期：表2-3 通常情况下连续生产期间的清洗消毒效果验证第三批：生产品种： 批号： 取样点检测项目合格标准检测结果第一次第二次第三次浓配罐出液口清洗液外观应澄清清洗液PH值5.07.0清洗液电导率25，1.3scm清洗液中细菌内毒素0.25EU/清洗液中微生物限度10个/100稀配罐出液口清洗液外观应澄清清洗液PH值5.07.0清洗液电导率25，1.3scm清洗液中细菌内毒素0.25EU/清洗液中微生物限度10个/100灌装机出液口清洗液外观应澄清清洗液PH值5.07.0清洗液电导率25，1.3scm清洗液中细菌内毒素0.25EU/清洗液