脑出血研究新进展

自发性脑出血的诊疗研究进展,内蒙古鄂尔多斯市达旗医院神经内科任间乐,概 念,脑出血(intracerebral hemorrhage,ICH)是指非外伤性脑实质内的出血，根据出血部位不同分为深部出血和脑叶出血。近年来在ICH的病因与发病机制、诊断、内外科治疗、预后等方面的研究取得了显著的进步。,流 行 病 学,全世界发生率为10-20/10万人口。 在欧美国家，脑出血约占所有卒中患者的10-15%； 在亚洲地区，约占所有卒中患者的20-30%； 我国脑出血占全部卒中患者的21-48%,随年龄增大，脑出血发病率相应增加男比女多，尤其是55岁以上者黑人和日本人也多见,与脑出血（ICH）病程、并发症和转归相关的分子标志物,凝血酶抑制剂,体外实验脑出血,减少血肿周围水肿带形成,关键角色,与血肿周围水肿带相关的现象,谷氨酸,肿瘤坏死因子,白介素-1,细胞粘附分子-1分子水平升高,和ICH后不良神经功能恢复有关,分子水平和水肿带的体积独立相关,与血肿周围水肿带相关的现象,出血并发症的指示物,MMP-9在急性缺血性卒中使用tPA后的出血并发症中起到一定作用并为其警示指标,血管内皮中的细胞纤维连接蛋白，其水平升高可能提示有内皮损伤，进而也可增加tPA治疗后出血并发症的风险。,在ICH并发症和转归中起重要作用的是一类锌依赖、降解内皮基底层的基质金属蛋白（matrixmetalloproteinases, MMPs）,脑出血后氧代谢的减低并不是由于血肿周围的血流减少造成，而是由于线粒体功能的异常所产生。,这些结果也许会成为未来脑出血治疗新的靶点和方向。,病因、发病机制和临床表现,高血压,高血压是所有自发性脑出血最重要且可预防的独立危险因素，占ICH病人病因的75。高血压增加ICH的危险，尤其是年龄在55岁以上未服降压药者或合并吸烟者更是如此。,高血压严重性与ICH之间存在一量效关系曲线。研究证明初始血压与以后发生的ICH有关，特别是初始血压不到110、110-139、140-179、180或以上mmHg者ICH年发生率分别为0、30、113、252/10万。大量研究显示：高血压直接损害或加重普通年龄相关脑小动脉的负担和磨损，最终导致ICH的发生。,脑血管淀粉样变（CAA）,CAA 是指嗜刚果红的淀粉样蛋白沉积在脑皮质和软脑膜血管壁内，长期被认为是无高血压或凝血病的老年人ICH的病理基础。,淀粉样物质一般沉积于皮质和皮质下动脉、小动脉和毛细血管，所累及的动脉中层和外膜几乎完全被该物质取代，易引起动脉破裂或发展为粟粒样动脉瘤，最后造成脑出血。,低胆固醇血症,大量研究证实: 血清胆固醇小于4.1mmol/L时，ICH发病率高或死亡率高，特别是伴有高血压、遗传因素如编码亚基因子（参与交联纤维蛋白的形成）的变异者更是如此。,血管结构病变,动脉瘤破裂引起约10%的ICH。动静脉畸形、海绵状血管瘤、肿瘤是引起小部分ICH 的其它结构病变原因。血管畸形可引起4-5的ICH，是年轻人ICH的主要原因。,以前的缺血性中风,急性脑梗死出血转化被认为是溶栓引起的ICH的原因之一心肌梗塞的病人接受全身溶栓治疗时也可出现。以前的脑梗死可使自发性ICH相对危险率增加5-22倍。,凝 血 病,凝血功能障碍、使用抗凝药等血液学的原因占全部ICH的8，其中华法令抗凝治疗者引起ICH最多。,药 物 滥 用,占全部ICH0.5 在青少年和年轻人中的比例较高可卡因和苯丙胺的滥用最常见去甲麻黄碱、升压药或肾上腺素能激动剂也可引起ICH，尤其是持续或大剂量使用时,预防性使用抗凝剂或阿司 匹林对ICH后转归的影响,近期资料显示，前期使用华法令或阿司匹林与出血的严重程度有直接的关系，由此增加ICH后死亡的风险。,在住院患者中，华法令的使用与严重出血和大范围的血肿有关。尽管抗凝的强度可能和ICH的风险相关，但它并不直接预示着ICH后的死亡。在调整了干扰因素后，常规使用阿司匹林的人发生ICH后的死亡率是未用药者的2.5倍。,以上研究表明阿司匹林/抗血小板治疗似乎是通过倾向于早期增加血肿体积的方式导致ICH后死亡风险的升高。,提示我们不应该将抗血小板药物作为预防脑血管病的首要方式。,口服抗凝药后发生脑出血的致死率高达67%，远远高于平均的30-55%，而目前关于抗凝药相关的脑出血治疗药物各不相同,主要有维生素K，新鲜冰冻血浆，凝血酶原复合物以及重组人凝血因子VII,治疗的焦点都集中在早期干预快速纠正凝血功能的紊乱，但是所有的干预方法都有相同的风险-血栓形成，而且这些方法都没有随机对照试验的支持,因此迫切需要设计严谨的临床试验来指导因口服抗凝药物而导致脑出血的治疗,酗 酒,酗酒在西方国家很常见，可增加脑实质和蛛网膜下腔出血的危险。最近芬兰的一个大样本荟萃研究发现，饮酒与ICH呈“I”型量效关系，但趋势不明显 。,ApoE等位基因,ApoE基因在人体中有三种等位基因：2、3（最常见的形式）和4, ApoE的等位基因2和4是与脑叶出血密切相关的基因型。,ICH的复发,定义:是指一次出血完全停止后，再一 次血管破裂出血 近年来研究表明:复发性ICH并不少见， 且病死率、致残率较高，预后不良。,再出血的部位多为脑叶-脑叶型，基底节-基底节型，几乎与首次病灶不同，好发于对侧，尤其是基底节-基底节型复发时间:可发生于首次ICH后1个月9年，平均3.1年。 复发原因很多，但以高血压和CAA为主,脑出血后的继续出血,定义:是指一次出血不断发展，在一定时间内血液成分从病变血管不断渗漏的过程， 可使血肿扩大，脑组织移位加重多在24小时内发生 ，其原因和发生机理目前尚无统一认识。,血肿扩大的发生率与时间： 通过CT进行的回顾性研究表明： 发病后3h内行CT检查者，有18-38%（平均24%）的患者可见血肿扩大； 发病后3-6h行CT检查者，有8-16%（平均11%）的患者可见血肿扩大； 发病后6-24h行CT检查者，仅2-10%（平均5%）的患者可见血肿扩大； 发病24h后出现血肿扩大者非常罕见。 提示：脑出血患者血肿扩大主要发生于6h之内。,影响继续出血的相关因素:可能与年龄、血压、血管病理学改变、出血部位、机体的凝血状态、血肿形态、慢性肝病、卒中史、长期饮酒和服用阿斯匹林等因素有关血肿扩大的后果:严重血肿扩大的最终后果常常是脑组织移位加重，引起脑疝，导致早期死亡,血肿周围局部血流量（rCBF）变化,以前的临床研究已证实ICH后出现CBF广泛减少，不仅仅局限在病灶周围，还可累及双侧半球，甚至对侧小脑半球。 最近进行的一些临床研究显示ICH后并未出现CBF减少 ，未发现血肿周围缺血、缺氧的证据,分类:血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿 病理机制: 缺血因素 、血肿成分（凝血酶、血红蛋白 、血小板和白细胞、血浆蛋白 ）,脑水肿,脑水肿的形成及治疗对策,超早期(6H内):1.占位效应; 2.流体静压力和血凝块回缩;3.血肿周围继发缺血早期(2天内):凝血及联反应和凝血酶的作用亚急性期和晚期(3天后):1.红细胞溶解和血红蛋白的毒性. 2.补体激活,血肿组织周围炎症反应,细胞凋亡,多灶性脑出血（AMCH）,定义：指各种原因引起的脑内同时或几乎同时（48小时内）发生的2个或2个以上病灶脑出血 病因：高血压是最常见原因之一，其次为淀粉样脑血管病、脑血管畸形、瘤卒中、白血病等发病机制:多处病灶同时出血或先后出血,恶化性卒中,即任何原因导致神经功能恶化的卒中神经功能恶化的时间过程很可能与其机制有关，最早48-72小时内出现的临床症状加重可能与缺血或脑出血的加重有关（进展性卒中）而临床症状的延迟加重（3-7天）则可能与全身性原因有关 （恶化性卒中）,脑出血后意识状况的分级,分级 意识状态 主要体症 清醒或嗜睡 伴不同程度偏瘫及/或失语 嗜睡或朦胧 伴不同程度偏瘫及/或失语 浅昏迷 偏瘫、瞳孔等大 昏迷 偏瘫、瞳孔等大或不等大 深昏迷 去脑强直或四肢轻瘫，单或双侧瞳孔散大,脑室出血的临床分型,脑室 CT表现 评分 有微量或少量出血 1侧脑室 出血小于脑室的一半 2 出血大于脑室的一半 3 脑室内充满血液并扩大 4第三脑室 脑室内有积血大小正常 1 脑室内充满血液并扩大 2 第四脑室 脑室内有积血大小正常 1 脑室内充满血液并扩大 2 总分 12说明：总分为12分，轻度为1-4分，中度为5-8分，重度为9-12分。,诊 断,结合病史、临床表现、辅助检查，ICH的诊断一般不难，重要的是要查明引起出血的原因，以预防复发,头颅CT扫描是诊断ICH的金指标，是目前最敏感和最特异的检查 MRI和MRA能精确查明血管畸形、动脉瘤等病变 脑血管造影对于脑叶或脑室出血者，不管年龄大小或有无高血压史均应作,脑出血的CT表现,CT平扫：右侧大脑半球深部见巨大高密度出血团块，大小约8.4x5.0x6.0cm，境界尚清，CT值67HU，周围见少量低密度水肿影环绕，右侧侧脑室明显受压变窄变形，中线向左侧移位。双侧侧脑室、第三、四脑室、大脑镰、小脑幕内均见高密度积血，鞍上池、环池未显示。CT诊断：右侧基底节出血，破入脑室，并高度怀疑脑疝形成。,ICH影像诊断学进展,最近有研究发现: 血压和心率与血肿扩大并没有直接关联 以改变血流动力学参数作为干预目标的治疗并不能减少早期血肿扩大的风险。,而另一项研究发现： CTA原始图像上血肿内直径1-2mm的强化“斑点征”与血肿的出现和扩大密切相关， 出现的“斑点征”的病人血肿扩大更明显，血液外渗更常见，平均住院时间也更长，且最终的临床结果也更差。,但还需要进一步的临床研究来验证这个影像特征对临床转归预测的有效性。,大脑微出血,微出血相关进展： MRI梯度回波(GE) T2*加权像 这种技术对于检测陈旧和新近脑内微出血都是高度敏感的.,MRI GE能够检测出脑实质内毫米级大小的顺磁性出血产物(包括含铁血黄素).,大脑微出血的发生率: 健康人群中最低， 缺血性卒中中等， 出血性卒中最高。 MRI上发现脑微出血是潜在的小血管病变的征象。,相关危险因素：老龄，高血压，吸烟，白质脑病，腔隙性梗塞，缺血性卒中史等，,微出血证据: CAA中微出血优先分布于后部的皮质. CAA中，微出血既能预示脑叶再出血的风险，也能预示着未来临床功能减退。,在缺血性脑血管病患者中，微出血的数目和部位可能与患者的执行功能障碍相关联，并可预测脑出血和腔隙性脑梗塞的发生。,在其他人群中，还需要进一步的研究来确定脑微出血的风险，特别是健康年长人群，深部ICH的幸存者，和缺血性卒中的患者。,另外，若缺血病人同时需要二级预防使用抗血小板制剂和抗凝剂时，或需要进行溶栓治疗前，相关风险倍增，会带来更多的继发性脑出血的可能性。 今后研究者们必须在临床上面对和回答这些问题，并将进一步获得更多的相关临床前瞻性研究证据。,当前用GE技术来检测微出血的真实的灵敏度还没有研究。 详细的放射病理学关联的研究能解决这一问题， 基于高场MRI的新的成像方法可大规模的用于临床，以后检测脑微出血的敏感度也可得到提高。,这就可能进一步去研究微出血的新发人群，并可归纳出这种新的MRI标志物的临床意义。,治 疗,目前尚没有任何一种方法被确实可靠的依据证明有效 ，因此预防尤为重要，特别是防治高血压是降低发病率、致残率和死亡率的最有效措施,高血压的处理,血压升高是一种保护性反应 ，过度降低会降低脑灌注压(CPP),从而加重脑损伤,血压一般维持在200/120mmHg以下有高血压史的病人应使平均动脉压维持在100-130mmHg手术后平均动脉压不超过110mmHg 颅内高压的病人应监测ICP，使CPP维持在70-100mmHg,ICH发病最初几小时内处理原则,如SBP230mmHg或DBP140mmHg（间隔5分钟两次检测结果）用硝普钠。如SBP180-230mmHg或DBP105-140mmHg或平均动脉压130mmHg（间隔20分钟两次检测结果），静脉用拉贝洛尔、艾司洛尔，也可服依那普利；如SBP180mmHg和DBP105mmHg，则推迟降压治疗血压过低需升压时应首先考虑扩容 ，必要时应用升压药，尤其是SBP90mmHg时,中国脑血管病防治指南,血压200/110mmHg时，在降颅压的同时可慎重平稳降血压治疗，使血压维持在略高于发病前水平或180/105mmHg左右； 收缩压在170200mmHg或舒张压100110mmHg，暂时尚可不必使用降压药，先脱水降颅压，并严密观察血压情况，必要时再用降压药。血压降低幅度不宜过大，否则可能造成脑低灌注。 收缩压165mmHg或舒张压95mmHg，不需降血压治疗 血压过低者应升压治疗，以保持脑灌注压。,血压200/110mmHg时，在降颅压的同时可慎重平稳降血压治疗，使血压维持在略高于发病前水平或180/105mmHg左右； 收缩压在170200mmHg或舒张压100110mmHg，暂时尚可不必使用降压药，先脱水降颅压，并严密观察血压情况，必要时再用降压药。血压降低幅度不宜过大，否则可能造成脑低灌注。 收缩压165mmHg或舒张压 20% ,对于经连续监测提示颅内压升高的患者,其目标血压应适当提高,以保证足够的脑灌注压;降压药物应选择起效快且半衰期短的静脉制剂;谨慎使用口服、舌下含化和静脉输入钙通道阻滞剂。,前瞻性研究表明，ICH患者发病6小时内使血压降至160/90mmHg以下时，7%患者将出现神经功能恶化，9%患者发生血肿扩大。,颅内高压的处理,颅内压升高是ICH患者死亡的主要原因,颅内压的管理是ICH治疗的重要任务。目前尚无随机对照试验证明哪种降颅压方法更为优越。在神经重症监护的情况下,各种降颅压措施都是可行的,但是它们远不完善且均有严重的不良反应。,AHA指南指出:颅内压升高的治疗应当是一个平衡的、逐步的过程。,颅高压的具体处理措施：,抬高床头:床头抬高30度可增加颈静脉回流而降低颅内压。患者的头部应保持在中线位置。对于低血容量患者,抬高床头可使血压及脑灌注压下降。因此,行此措施前应排除低血容量。,颅高压的具体处理措施：,止痛和镇静:躁动患者如需行气管插管或其它侵入性操作时,应予静脉镇静以减轻疼痛并避免颅内压升高。静脉镇静可选用异丙酚、咪达唑仑等,止痛通常给予吗啡、芬太尼等。,颅高压的具体处理措施：,降颅压药物治疗:各指南均建议以高渗脱水药为主。我国指南推荐:首选20%甘露醇(125250 ml快速静滴,每68小时1次,连用57天) ,亦可酌情选用甘油果糖、呋塞米、白蛋白、高渗盐水等。不建议使用类固醇。应用脱水药时应注意监测尿量、电解质及心肾功能。,颅高压的具体处理措施：,过度通气: AHA和EU2SI均指出可将其作为降低颅内压的方法之一,推荐CO2分压目标值为3035 mmHg。尽管此方法有效,但是因其具有侵入性,作用持续时间短暂且同时造成脑血流量下降等特点限制了其应用。,颅高压的具体处理措施：,巴比妥酸盐:AHA和EUSI认为大剂量巴比妥类药物治疗顽固性高颅压是有效的,但存在潜在脑损伤的风险,可用于脱水和过度通气治疗无效的患者,因其存在诱导昏迷的风险，治疗期间应监测脑电活动,在基础电活动上出现爆发性抑制提示已达最大剂量。单纯减压性开颅手术：目前证据不足，尚不能评价其在改善ICH结局方面的作用。,癫痫发作的控制,癫痫可加重神经损害，大多发生在在ICH发病时或24小时内 预防性抗癫痫治疗，最好用苯妥英钠,急性脑卒中时血糖水平的管理,目前有证据显示卒中后最初24小时内持续高血糖( 140 mg/dL, 7.18 mmol/L)者预后不佳。因此,人们一致认为应当治疗卒中急性期的高血糖。中国指南建议血糖超过11.11 mmol/L时,应予胰岛素治疗,将血糖控制在8.13 mmol/L以下。,钙拮抗剂的应用,临床研究证实钙拮抗剂(尼莫地平)可以改善血肿以外的局部脑血流下降和继发的缺血性损害推荐应用钙离子通道阻滞剂尼莫通或尼莫地平治疗,止血药物的应用,高血压性ICH一般不用止血药物治疗。一项中等规模( n = 399)的期临床试验显示,在发病后最初的3 4小时内使用rFV IIa（活化重组因子）有望延缓出血的进展 。不过, 2007 年完成的期临床试验( n =821)并未显示其可以减少ICH患者90天时死亡和残疾,仍需更大规模的临床试验证实。,外科治疗,迄今为止，尚无研究证实早期手术治疗对内科保守治疗有绝对优势。关于ICH患者手术治疗的适应证、手术方法及手术治疗的时机,目前亦尚无定论。,外科治疗,手术适应症：级患者多为皮层下或壳核出血，且出血量不多，一般不需手术，但出血量较 大（30ml）时也可考虑手术，级患者绝大多数适于手术，但级如出血量不多也可先内科保守治疗，根据病情变化而定级最适合手术级患者绝大多数也适于手术，若患者高龄、体弱、病情进展较快并已出现脑疝、估计预后不佳者、很少考虑手术；级已处于晚期，一般不手术,外科治疗,常用的手术方式： 去骨瓣减压术 小骨窗开颅血肿清除术 钻孔穿刺血肿碎吸术 内窥镜血肿清除术 微创血肿清除术 脑室穿刺引流术等,微创血肿清除技术,国内一项有42家医院参加、纳入377例患者微创术治疗基底节区脑出血临床随机对照研究: 除了病死率没有明显的差别外，治疗组的临床转归明显要好于对照组,介于内科保守和外科开颅治疗之间的微创技术很有可能为治疗基底节区脑出血开辟新的途径。,国际STICH研究结果：,总的说来，当前STICH的结果并未带来脑出血治疗在现状认识上的根本改变，仅带来了一系列有益和有待于进一步深入研究的启示.,国际STICH研究阴性结果提示：,微创血肿清除技术具有发展潜力 技术设施需要进一步完善改进 治疗技术方法需要进一步探索,当前