ALIARDS的病理生理与诊断.doc

ALI/ARDS的病理生理与诊断 发表时间：2008-09-29 发表者：万献尧 (访问人次：4439) 竹田晋浩大连医科大学附属第一医院中心ICU万献尧一、病理生理ARDS/ALI的基本病理生理改变是血管内皮细胞和肺泡上皮细胞通透性亢进所致的肺水肿。迄今为止已对其发病机制进行了大量研究，发现中性粒细胞起决定性作用，但中性粒细胞减少时仍可发生ALI/ARDS，因此其发病机制尚未完全阐明。一般地说，ARDS的发病机制是通过作为发病基础的病理生理改变而激活巨噬细胞和中性粒细胞等炎症细胞、释放细胞因子等化学介质。活化的中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附力明显增强并向肺血管内聚集；聚集的中性粒细胞受由肺泡巨噬细胞产生的趋化因子等的影响而向肺血管外游走；向肺血管外游走的中性粒细胞到达肺间质和肺泡腔内，释放中性粒细胞弹性蛋白酶等组织损害性物质，使肺血管内皮细胞和肺泡上皮细胞发生严重炎症反应而导致细胞功能障碍。结果引发肺血管和肺泡上皮通透性增加、含有血浆成分的渗出液渗漏到肺泡腔内而出现肺水肿；与此同时，由炎症引起的血液凝固纤溶系统功能失调而使肺血管内微血栓形成亦是肺水肿的原因之一。从病理学来看，ARDS属于被称之为弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD）的肺损伤，尤其是全身性感染所致的DAD，肺毛细血管内血栓形成、中性粒细胞聚集更为明显；肺泡隔因肺间质水肿而肿胀，有时可见纤维蛋白和红细胞沉着。从开始发病到发病后1周为急性期，表现为肺间质和肺泡性水肿、透明膜形成，可见型肺泡上皮细胞坏死、肺血管内白细胞聚集、血管内皮细胞坏死、微血栓形成等。第2周为亚急性期，肺间质和肺泡膜纤维母细胞增生，透明膜纤维化、型肺泡上皮细胞过度增生、肺动脉内血栓机化。2周后进入慢性期，肺间质和肺泡膜重构。肺泡壁因纤维化而肥厚并发生小囊胞性蜂窝样变，可见型肺泡上皮细胞过度增生、牵拉性支气管扩张、血管壁中膜增厚、肺动脉内血栓机化。因此，气体交换障碍不仅是因为肺水肿所致的分流和弥散障碍，也与通气/血流比值失调有很大关系。二、诊断方法与存在的问题尽管进行长期的研究且治疗方法也不断进步，但ALI/ARDS在美国的发病率为79/10万，病死率仍高达40%，是需ICU管理的危重病中的主要病变之一。目前，对于ALI/ARDS这一类危重病，临床上已开展多项大规模随机对照研究（RCT），其结果可信性高。RCT结果系高等级证据而获得广大临床医生的认可，对治疗方案的选择有很大的影响。因此，目前的状况是，一旦通过RCT出现否定的结果，很难对该治疗方案再行RCT。但需注意的是，即使是RCT，由于受各种条件的限制和制约，其结果亦会受到影响，还有可能错误分析RCT结果。现在已开展多项ALI/ARDS的新的机械通气模式和新的药物的RCT，但结果几乎都是否定的，尚未发现新的有效的治疗方案。尽管许多医务工作者对ALI/ARDS进行了多种研究，但尚未发现新的治疗方法的原因之一，就是由欧美ARDS共识会议（AECC）所制定的ALI/ARDS诊断标准（表1）存在问题。现在，有关ALI/ARDS的临床研究从小规模研究到大规模RCT均按AECC所制定的ALI/ARDS诊断标准，而临床上也按该标准对ALI/ARDS进行诊治。AECC的ALI/ARDS诊断标准简便易行，从目前的ALI/ARDS尚无有效的新疗法、病死率依然居高不下的现状来看，开展ALI/ARDS的流行病学调查或治疗方法的临床研究无疑是有益。表1 ALI/ARDS诊断标准（欧美共识会议）(1) 急性起病(2) 胸部X线可见两肺浸润影(3) 氧合障碍，PaO2/FIO2300mmHg（ALI）或200mmHg（ARDS）(4) 如有可能监测肺动脉楔压，肺动脉楔压18mmHg，或临床上无左心房压力升高的征象而另一方面，由于AECC的ALI/ARDS诊断标准过于宽松，致使其诊断的准确性大受影响。尽管该诊断标准简便易行，但诊断标准中的四项均存在问题。四项标准均较模糊，仅由两项肯定标准（两肺浸润阴影和低氧血症）和一项否定标准（除外心功能不全）组成而缺乏可信性。当因俯卧位等体位改变或经加有PEEP机械通气的初步治疗后，胸部X线所见和氧合指数等指标均会发生改变。胸部X线所见和氧合指数对了解ALI/ARDS的临床经过可能有价值，但无助于对与预后有关的ALI/ARDS的严重程度的评价。使用可信性较低的诊断标准时，与其根据病情不同倒不如说是通过观察过程中的失误、漏诊等而对ALI/ARDS做出诊断或排除诊断。因此，AECC的诊断标准因考虑到患者的不同背景而显得过于宽松，不严密。此外，该标准仅集中在肺的生理学异常而忽视了病因的不同。临床上与AECC诊断标准相符合的肺功能障碍的异常所见并非ALI/ARDS所特有，根据氧合指数、肺顺应性、PEEP水平、肺浸润阴影范围来评价肺功能障碍时，有时无法与心源性肺水肿相鉴别。利用发生病变的肺组织直接做出病理学诊断是最佳的，但临床上开胸肺活检不易实施，且包括ALI/ARDS患者在内很少行尸检。此外，AECC的诊断标准根本不考虑肺以外的脏器功能是否异常。按照病名，ALI/ARDS是由各种疾病引发的综合征，其背景较复杂。同样，由于没考虑到因病因不同进展为ALI/ARDS这一综合征的过程亦各异这种现象，因此不能反映不同病因所致的脏器功能障碍的严重程度和病理生理改变。有报道，ALI/ARDS时肺外脏器功能障碍是决定预后的重要因素。在ALI/ARDS患者中，单纯因呼吸功能障碍致死者仅9%16%，大多因其他脏器功能障碍而死亡。美国国立卫生研究院ARDS Network所进行的利索茶碱（lisofylline）的RCT的疗效是否定的。但在观察利索茶碱的疗效时发现，几乎所有ALI/ARDS患者均合并有肺外多个脏器功能障碍；以此类患者为研究对象时，不管应用何种疗法，都可预测其预后不良。也就是说，对于此类严重患者，仅仅应用以改善肺功能障碍为目的的药物、以全体生存率为终点来评价其疗效毫无意义。即AECC的诊断标准使得患者的背景非常不同，从而导致对ALI/ARDS患者的疗效判断也过于异质性（heterogeneous）。必须阐明由各种疾病进展为ALI/ARDS的病变过程，从而能判断ALI/ARDS的严重程度。在症状发生变化的临床过程中，可较早期注册新的疗法，进而可对具有相同病程的合适患者进行注册，这样就可将对特殊疗法可能有反应的患者作为研究对象。包含有发病机制的ALI/ARDS诊断标准可能没有AECC的诊断标准那么简便，但如能对由相同免疫学、生化学状态引发的病理生理改变做出判断则就能在较早期筛选出匀质性患者群。因此，如能使用严密的诊断标准，尽管进入RCT的注册患者数可能会受到影响，但这是提高ALI/ARDS疗效的一条捷径。三、影像学检查ALI/ARDS时CT有助于发现阴影及其范围，尤其是高分辨率CT（HRCT）可发现病理学上的病变，因此对判断病变进展情况大有帮助。但ALI/ARDS时CT并非呈所谓的“弥漫性”而是不均一性分布。由肺炎等所致的肺源性ALI/ARDS，两肺阴影呈非对称性分布，常以浸润影多见；而全身性感染等所致的非肺源性（肺外性）ALI/ARDS，两肺阴影呈对称性分布，常呈毛玻璃样改变，背部可见浸润影。影像学改变常因病因和病理生理进展状况的不同而不同。急性期时可见不同范围的毛玻璃样改变和浸润影，但从发生肺功能障碍到影像学检查出现阴影约相差12小时，因此在发病初期影像学检查与临床表现并不相符，诊断时的病情严重程度和病期也并不能准确反映肺部病理学进展状况，但通过HRCT来确定病理学进展状况有助于对疗效的判断。经HRCT发现伴有牵拉性支气管扩张征象的密度增高阴影范围越广其预后就越差，而不出现此类征象的、属于病理学改变早期的患者有望对治疗有反应。四、鉴别诊断正如AECC中所述，ALI/ARDS的病因混杂多样（表2），需与基础疾病相鉴别。据最新报道，最常见的病因为直接肺损伤。Arroliga等报道，美国俄亥俄州成人ALI/ARDS中直接肺损伤占76%，全身性感染占18%，其他原因占6%；来自澳大利亚的Bersten等报道，直接肺损伤占57%，间接肺损伤占43%。在直接肺损伤中肺炎最多见，误吸、肺外伤次之；间接肺损伤中非肺源性的全身性感染最多见；兼具直接肺损伤和间接肺损伤两方面病因者仅7%。因此，ALI/ARDS的病因多种多样，临床经过也各异，目前已明确的肺源性ALI/ARDS和非肺源性ALI/ARDS，其病理生理改变是不同的。按照AECC的诊断标准，由病毒性肺炎所致的呼吸衰竭和由感染性休克所致的呼吸衰竭均可诊断为ALI/ARDS，但其生物化学、免疫学及病理生理改变均完全不同。引发ALI/ARDS的炎症级联反应非常复杂，参与许多环节并激活炎症反应。胃内容物误吸和感染性休克时中性粒细胞均参与发病过程，但细菌性肺炎时中性粒细胞发挥治疗作用。由全身性感染进展为ALI/ARDS者黏附分子增多，而外伤所致者并不增多；进展为ALI/ARDS的感染患者常合并内毒素血症，而多发性外伤所致者不出现。不同病因的ALI/ARDS，其发病机制因早期的病理生理改变不同而异。如能阐明由感染、休克、外伤等不同病因导致的ALI/ARDS生物化学和炎症性的发病机制，则就有可能遴选出对新的治疗方法有反应的患者。表2 ALI/ARDS的病因（欧美共识会议）直接肺损伤（肺源性）间接肺损伤（非肺源性）肺炎全身性感染误吸伴有多发性骨折的严重创伤吸入损伤休克肺挫伤急性胰腺炎脂肪栓塞心肺血管搭桥溺水DIC再灌注损伤烧伤颅脑损伤输血相关性肺损伤需与ALI/ARDS相鉴别的疾病有心源性肺水肿、急性间质性肺炎、肺炎、急性嗜酸粒细胞性肺炎、神经源性肺水肿等。其中，心源性肺水肿是最需要鉴别的重要疾病，一般系急性心脏病所致，但因心跳骤停后的脑缺血也可致ALI/ARDS 急性呼吸窘迫综合征的药物治疗 发表时间：2010-05-30 发表者：万献尧 (访问人次：3905) 摘要：急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是破坏性极大的急性肺损伤综合征。目前ARDS的病死率很高，临床尚缺乏有效的治疗措施。本文主要介绍ARDS的药物治疗。关键词：急性呼吸窘迫综合征；糖皮质激素；一氧化氮；肺表面活性物质急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是既往健康者因休克、外伤、感染等而引发的肺部非特异性炎症，以进行性呼吸困难和顽固性低氧血症为特点的急性呼吸衰竭1，病死率极高，约30%40%。尽管开展了许多动物实验和临床研究，但目前尚未发现经随机对照研究（RCT）证实对ARDS完全有效的药物疗法。大连医科大学附属第一医院中心ICU万献尧随着对ARDS发病机制的深入研究，新的治疗策略的不断问世，尽管仍无特效疗法，但已经发现一些药物治疗能延缓疾病的进展，提高患者的生存率，减少住院天数。一、抗炎治疗由以炎症细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞等）为主导的肺内炎症反应失控导致的肺泡毛细血管膜损伤是形成肺毛细血管通透性增高的病理基础，因此针对全身炎症反应主要发病环节进行药物治疗，以减轻肺和全身炎症，从而达到治疗ARDS的目的。1. 抗菌药物感染是ARDS常见诱因之一，也是ARDS的常见并发症和主要死因。当ARDS患者无明确的感染证据时，如何应用抗菌药物则观点不一，以往主张对无感染者亦预防性应用大剂量广谱抗菌药物，但易致菌群失调和细菌耐药，甚至诱发真菌感染，目前认为常规预防性应用抗菌药物并不恰当，病死率仍高。发生ARDS时，针对可能存在的感染因素，迅速判断可能存在的病原菌类型，有选择地“重锤猛击”是十分必要的，在最短时间内控制感染，能阻断ARDS发生发展的重要环节，改善患者的预后。如有可能，应及时清除感染灶，并经验性应用抗菌药物，同时采集痰液或血液等标本行病原学检查和药敏试验，以指导抗菌药物的选择。通讯作者：万献尧，ARDS的病原菌以革兰阴性杆菌为主，革兰阳性球菌相对少见，常见的病原菌如铜绿假单胞菌、金葡萄球菌、大肠埃希菌、肠球菌、产气杆菌、表皮葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、真菌、变形杆菌等2，但不排除其他分支杆菌及机会致病菌等病原菌，治疗上选择相对应的敏感抗菌药物，首选哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南/西司他丁或美罗培南等，选择不同种类的抗菌药物联合用药或抗菌药物轮替使用，尽可能覆盖杆菌、球菌，必要时联用抗真菌药3。如系耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染，可选用万古霉素或替考拉宁、利奈唑胺。抗菌药物总疗程一般持续714日，出现脓肿、伴有免疫功能损害者适当延长疗程，至少需1421日，甚至更长，并且抗菌疗程应个体化。 2. 糖皮质激素（GCS）GCS具有广泛的抗炎作用，能维护肺泡型上皮细胞（AT-）分泌肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）、保持肺泡稳定性、降低肺微血管通透性及促进肺水肿吸收，防止细胞受损后的自溶和死亡，抑制过度的炎症反应，从而降低神经内分泌激素（如儿茶酚胺）和炎症介质的释放，减少细胞的损伤；还可抑制成纤维细胞的增殖和胶原的沉积4，阻止肺纤维化的进展，进而达到治疗ARDS之目的。早期的三项多中心RCT显示，GCS既不能预防ARDS的发生，对早期ARDS也没有治疗作用5，不但不能降低病死率，同时可能增加感染的发生率。ARDS晚期应用GCS有助于阻止肺纤维化的进展，可改善患者生存率；但应用的同时必须监测患者病情，防止并发或加重感染6。不主张GCS在ARDS的急性期使用，而在ARDS晚期或ARDS病情得不到改善时，GCS的“营救治疗”往往能使肺功能得到快速的改善，这种改善可能源于GCS的抗炎效应、减少毛细血管渗出和抑制肺纤维化的形成7。综合19972008年小剂量GCS长疗程、逐步撤药的全部研究的荟萃分析可发现死亡风险与24小时内GCS剂量存在显著的线性关系（P0.03），小剂量有益，大剂量有害，死亡风险与病情程度呈显著负相关(P0.02)，即GCS对病情轻者有害，随着病情严重度的增加，GCS呈有利作用4。小剂量GCS减轻病情严重者的炎症反应，继而降低病死率；但对病情轻者，GCS的抗炎效应以及免疫抑制效应可能损害宿主的防御反应，进而导致预后恶化。此外，感染性休克并发ARDS者，如合并有肾上腺皮质功能不全，可考虑应用替代剂量的GCS8。大量研究表明，对于脂肪栓塞、吸入性肺炎、急性胰腺炎、呼吸道烧伤、有毒气体吸入及感染性休克所致的ARDS患者，在其肺泡毛细血管内膜明显受损前应用GCS，效果较好。美国心肺血液研究所ARDS临床试验协作网（NIH ARDS network）进行的前瞻性多中心安慰剂对照试验显示，中晚期ARDS患者使用甲泼尼龙（负荷量2mg/kg，0.5mg/kg，每6小时一次，维持14日；再改为0.5mg/kg，每12小时一次，共7日），28日内患者氧合功能、肺顺应性改善，机械通气时间缩短，循环趋于平稳，休克易于逆转，但与对照组相比60日和180日病死率无明显差异9。荟萃分析发现，目前推荐的长程（1421日）小剂量GCS甲泼尼龙，1mg/（kgd）在ARDS的早期应用，对预后有积极的影响，在不增加并发症风险的同时能够改善ARDS的发病率与病死率，撤机时间、ICU住院时间、多脏器功能障碍评分、肺损伤评分和氧合指数等也均有改善10。但ARDS的激素治疗仍有待于进一步的大规模前瞻性对照研究来验证。3. 抗真菌药物临床常用的抗真菌制剂，如咪唑衍生物酮康唑，能抑制肺泡巨噬细胞分泌前致炎因子，抑制血栓素（TX）A2的合成。Slotman等11临床试验证实酮康唑在高危患者中能预防ARDS的发生，治疗组ARDS的发生率为6%，而安慰剂组为31%（P0.01）。最近由NIH ARDS network开展的一项234例大规模、多中心、随机试验中，应用酮康唑治疗已确诊的ARDS患者，其病死率为35%，而安慰剂组为34%12。因此酮康唑可能在炎症反应失控前对ARDS高危患者具明显预防作用，其机制可能是该药下调肺泡单核巨噬细胞对内毒素的反应性，从而抑制炎症介质的合成，但尚需更进一步的临床研究。二、血管活性药物的应用ARDS时，由于创伤、缺氧或毒素的作用，使得血管内皮细胞正常功能受损，内皮细胞依赖性舒张因子，如一氧化氮（NO）、前列环素（PGI）、前列腺素（PG）E合成减少，而缩血管物质如TXA2、PGF等相对增多，这两类物质平衡被打破可导致肺内血管痉挛、微血管闭塞，引起肺内血流重新分布，出现肺动静脉分流，通气/血流比值失调，最终导致难以纠正的低氧血症和肺动脉高压。而NO、PG等血管扩张剂能选择性作用于肺循环，解除肺血管痉挛，降低肺动脉压，是治疗ARDS的重要手段之一。1. 一氧化氮NO是一种源于内皮细胞的自由基性质的物质，能维持肺内血管平滑肌和气道平滑肌的张力以及参与肺内炎症反应过程和局部免疫。经气道连续吸入NO可选择性作用于肺内阻力性小血管，使血管平滑肌松弛，降低肺血管阻力，重新分配肺血流量，改善肺通气/血流比值、肺血管阻力和肺动脉压力，提高肺血流量，减少分流，改善氧合，提高PaO2。NO降低肺动脉压和肺血管阻力时，部分影响体循环血管扩张和心输出量，具有抑制血小板的粘附与聚集作用。许多研究证实，NO对ARDS、新生儿肺动脉高压、呼吸衰竭等均显示疗效，但没有确凿证据表明NO可降低ARDS的病死率。在欧洲开展的一项多中心随机对照的期临床试验发现，286例患者中180例吸入最低有效量NO，尽管治疗组中严重呼吸衰竭的发生率有所降低，但病死率与对照组并无差异13。Taylor等14在迄今为止一项最大规模的期临床试验中共计385例，纳入标准为以非全身性感染为诱因且无肺外器官功能障碍的急性肺损伤（ALI）患者，观察吸入NO的疗效，结果与前面的试验相似，尽管患者的氧合状况有短期改善，但未能降低病死率、缩短机械通气时间。由于NO可短时改善氧合，因而在重症ARDS发生顽固性低氧血症时可作为“营救药物”。但NO的不稳定性、潜在的细胞毒性、对气道的刺激性、可能的致癌致畸性等，以及大量的临床研究证明NO并不是治疗ARDS的特效药物，且其吸入需一套较完善的装置和监测设备，加之价格昂贵，因而临床推广应用受到一定的限制。2. 前列腺素PG是花生四烯酸的衍生物，具有扩张血管、抗炎、抑制血小板聚集和中性粒细胞趋化、阻止氧自由基释放和巨噬细胞激活等作用。PGE1吸入可选择性扩张肺血管并主要在肺内清除，改善通气/血流比值，降低肺动脉压15，改善肺循环。有研究表明，雾化吸入PGE1可降低肺血管阻力和肺动脉压，提高血氧分压和右心室射血分数，而并不影响全身血压16。PGE1还可通过上调IL-10和下调TNF-、IL-6水平，阻断SIRS向MODS发展17。但PGE1的上述特性呈剂量依赖性，过大剂量不仅导致低血压，而且使通气不佳区域的肺血管同时扩张而加重了肺内分流。但PaO2（或氧饱和度）尚在允许范围内，尽早应用PGE1可能利大于弊。目前尚无证据表明吸入PGE1可提高ARDS患者的生存率，因此不推荐吸入PGE1作为ARDS的常规疗法。但较之昂贵的NO，该药可选择性应用于ARDS患者。3. 腺苷（adenosine）腺苷是一种内源性血管扩张剂，其作用机制可能是由于激活血管平滑肌受体，激活腺苷酸环化酶，致cAMP水平升高，通过介导cAMP而产生扩血管效应。其血浆半衰期小于7秒，经过肺循环时可被彻底清除，因而静脉给药可产生选择性肺血管扩张效应。Fullerton等18对10例原无慢性肺疾病的心脏外科手术患者在体外循环转流停止、血流动力学稳定后，经中心静脉注射50g/（kgmin）的腺苷，通过比较注药前、中、后血流动力学发现，注药后平均肺动脉压和肺血管阻力显著降低，而全身动脉压和全身血管阻力则无改变，未增加肺内分流，也不降低PaO2；停药15分钟后平均肺动脉压和肺血管阻力回升至原水平，因而考虑腺苷能选择性扩张肺血管，减低右心室后负荷，对右心功能紊乱的患者特别有利。但有研究指出，腺苷可同时使心率代偿性加快，可能系腺苷剂量偏大70100g/（kgmin）所致。尽管目前对腺苷的研究较少，且不能有效提高PaO2，但由于能有效降低肺动脉压，且其性质稳定、价格便宜易得、给药方便、毒副作用较小，可能有较好的应用前景。三、肺表面活性物质严重的肺部感染、全身性感染、误吸、SIRS等均可引起肺内炎症细胞的聚集，直接或间接损伤AT-，干扰PS的合成、功能及代谢，导致肺内PS含量、组分和功能的改变。PS是AT-产生的磷脂蛋白复合物，不同哺乳动物的PS组成大致相似，其中主要成分是二棕榈酰卵磷脂（dipalmitoylphosphatidylcholine）19。PS的主要作用是降低肺泡气-液界面的表面张力，防止发生肺水肿；参与肺防御功能，起到调理素的作用，有利于巨噬细胞对病原菌的清除，增加对细菌和病毒的抵抗力；稳定小气道的作用，毛细支气管末端有来自肺泡的PS，可降低该处的表面张力，防止小气道萎陷和气体滞留，保持小气道的稳定；增加支气管黏液纤毛系统的运输，有助于分泌物的排除。近10年来，PS的疗效已被大量临床实践所证实，成为ARDS的主要治疗药物。多中心RCT结果表明，PS能够明显改善ARDS患者的氧合，但机械通气时间和病死率与对照组没有区别20。同时，研究者还发现，直接由肺部病变如肺炎或误吸引起的ARDS的患者应用PS后病死率较低。尽管PS并不是治疗严重ARDS的特效药物，但可以证明应用PS是可行、安全的，至今还没有发现不良反应。在ARDS的早期阶段即ALI时就给予用药，甚至有人认为对于那些有肺损伤倾向的患者给予预防性用药，但这还有待进一步临床验证。根据患者的病情选择给药方式，气管内滴入法是严重ARDS患者最好的选择，因为应用这种方法可以在很短的时间内将足量的PS注入气管内；而对于那些肺损伤较轻的患者雾化吸入可能是最好的选择。PS不仅在维持正常肺功能方面起着重要的作用，而且大量的动物实验及临床研究业已证明ALI、ARDS时肺功能障碍与PS异常关系密切，这为外源性PS治疗ALI、ARDS提供了理论依据，但至今的临床研究结果相差很大，可能与个体原发疾病、PS制剂、用药时机、给药方式、剂量及通气模式等不同有关。随着人们对ARDS发病机制认识的不断深入，新的PS制剂的研制及用药方案的改进，外源性PS治疗ARDS将日趋广泛。四、氧自由基消除剂、抗氧化剂及免疫治疗1. N-乙酰半胱氨酸（NAC）和丙半胱氨酸（procysteine）NAC和丙半胱氨酸是谷胱甘肽（GSH）的前体物质，通过GSH氧化还原反应来清除体内氧自由基，从而能增强机体的抗氧化系统并保护肺泡上皮细胞免受氧自由基损伤。、期临床试验均证实NAC虽未能降低ALI/ARDS患者病死率，但可改善其氧合情况、缩短住院天数并防止出现新的脏器功能不全21。NAC对氧自由基有清除作用和直接抗氧化作用22；可阻断各种刺激因子激活NF-B，从而减少参与肺损伤的炎症介质的表达；还保护抗蛋白酶免于被氧化失活23。2. 免疫治疗TNF-、IL-1、IL-6、IL-8等细胞因子在ARDS发生发展中具有重要作用24。已进入临床使用的有抗TNF-和IL-1制剂。抗TNF-治疗药物分为两类：TNF-抗体及TNF-可溶性受体。在一项RCT期临床试验性观察中，接受BayX1351单抗（小鼠抗TNF-单抗）治疗感染性休克组3日病死率呈现下降趋势；与之相反，非休克组接受15mg/kg的BayX1351单抗治疗者其病死率呈现上升趋势，证明该单抗可减少或延缓全身性感染患者ARDS、MODS的发生25。Pittet等26发现TNF受体融合蛋白（p55-IgG）能明显缩短全身性感染和ALI/ARDS引起的多脏器功能衰竭患者ICU住院时间并延长生存时间。IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）可由人体内巨噬细胞合成。临床试验性治疗研究表明，IL-1ra可降低ALI/ARDS及MODS患者的病死率，但缺乏统计学意义，有待于进一步的临床疗效综合评价27。3. 硫辛酸（-lipoic acid，LA）ARDS患者肺组织中大量的活化中性粒细胞是氧自由基的主要来源。ALI/ARDS患者氧自由基中的超氧阴离子可激活趋化因子，引起中性粒细胞粘附到上皮细胞，并移行至组织内释放氧自由基，进一步引起组织的氧化损伤23。一项多中心临床研究表明，ARDS患者血浆中-胡萝卜素及维生素E、C、Q10水平降低，总抗氧化势能减低，而脂质过氧化物（LPO）的水平却升高了24。LPO水平可从一个侧面反映氧化应激的水平，LPO水平明显升高，使膜结合酶失活、肺血管内皮和肺泡上皮超微结构受损，从而引起通透性肺水肿，也说明脂多糖（LPS）诱发的ARDS模型中氧化产物增多了。LA是代谢性抗氧化剂，既有水溶性又有脂溶性，是有效清除自由基的抗氧化剂，能防止细胞膜上的脂肪酸被氧化且能清除细胞溶质内的自由基25，减少机体氧化对肺内皮细胞和上皮细胞的损伤，有效维持内皮细胞和上皮细胞完整性，形成屏障，减少血管内液体及溶质从血管内渗到血管外及肺泡间质内，改善肺的顺应性，有利于氧合。动物实验表明，LA有抗氧化作用，可显著提高PaO2，同时明显下调氧化产物LPO的水平，还可减少LPS诱发的TNF-的生成，显著降低TNF-的水平，从而减轻TNF-抑制的磷脂酰胆碱的合成效应，使PS相对增加，进而减轻肺水肿的程度，改善肺的顺应性。研究显示，LA组与GSH组比较疗效无统计学差异，间接说明LA具有与GSH同样的代谢性抗氧化效果，是ARDS时肺损伤的有效保护药物。五、其他1. 内皮祖细胞（endothelial progenitor cell，EPC）据Burnham等26报道，血循环中EPC的数目存在个体差异，当出现ALI等炎症反应时，EPC从骨髓中被大量动员，外周血中的EPC可以分化为成熟内皮细胞。当EPC严重缺乏时，可严重影响ALI的修复。因此，EPC在ALI及其恢复中起重要作用，并可能成为预测预后的一个生物标志物。ALI组患者的生存率与其外周血EPC的集落数呈显著正相关。该研究为ALI的治疗提出了一个新设想，即能否将EPC作为ALI的一种治疗手段。2. 肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）血管紧张素转化酶（ACE）和ACE2在其催化区显示出同源性，ACE2是ACE的同系物质，但在RAS中却起不同的关键作用。ACE裂解血管紧张素（Ang）使之成为Ang，而ACE2则降低Ang的水平。Ang的作用主要是通过与Ang1型受体（AT1R）和Ang2型受体（AT2R）两种受体结合而实现的。Ang通过它的AT1R介导缺氧性肺血管收缩，提升肺血管的紧张度，导致肺水肿；也可通过AT1R增加血管的通透性；而刺激AT2R则发挥相反的作用。换言之，ACE、Ang和AT1R加重肺损伤，而ACE2和AR2R则改善肺损伤的症状，如使用ACE2重组蛋白治疗ARDS，使用AT1R抑制剂或ACE抑制剂可望治疗某些感染性肺疾病，如禽流感（H5N1型）和其他的影响肺功能的疾病。由于ACE2不是单一底物的蛋白酶，它的作用底物包括Ang、缓激肽、心血管活性肽Apelin或强啡肽，我们期待着能够通过研究RAS调节剂或调节分子以及ACE，找到ARDS治疗的新靶点27。3. 基因治疗Stern等28用阳离子脂质体装载的编码Na+-K+-ATP酶亚单位的基因转染小鼠AT-可增强AT-清除肺泡腔液体的能力而减轻肺水肿。在间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）移植治疗ALI/ARDS的动物实验中，MSCs通过下调促炎因子，如TNF-、巨噬细胞炎性蛋白-2、IL-6等，而增加抗炎因子IL-10、IL-13和IL-1ra分泌。尽管MSCs不能完全抑制炎性反应进程，但是改变了细胞因子的反应方式，使炎症反应由促炎转向抗炎29。另外，Moine等30研究发现，ARDS患者肺泡单核-巨噬细胞NF-B活性明显增强以及NF-B和Toll样受体等在内毒素信号传导通路中的重要作用，为我们对ARDS患者进行基因治疗提供了新的药物靶点，可望在不久将取得重大进展。六、结语ARDS治疗的关键在于控制原发病及其病因，如处理各种创伤、尽早找到感染灶、针对病原菌应用敏感的抗菌药物、遏制炎症反应对肺的进一步损伤；更紧迫的是要及时改善患者的严重缺氧，避免发生或加重多脏器功能损害。ARDS的药物治疗需要多种药物联合治疗，因为宿主炎症反应强烈，以致单一种药物效力局限。在未来将根据ARDS的分期以及ARDS高危组患者的不同特征，所选用的联合治疗药物和方案亦有不同。随着对各类药物的研究和开发，会有更多的药物应用于ARDS的治疗。参考文献1 Bernard GR，Artigas A，Brighan KL，et al. The American-European Consensus Conference on ARDS.Definitions，mechanisns，relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am J Respir Crit Care Med，1994，149(3 Pt 1):818-824.2 伍国强，李旷怡，李轶男. 严重创伤后急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征患者呼吸机相关性肺炎的特点. 中华医院感染学杂志，2009，19:3341-3343.3 ATS/IDSA. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med，2005，171:388-416.4 Minneci1 PC，Deans1 KJ，Eichacker PQ，et al. The effects of steroids during sepsis depend on dose and severity of illness: an updated meta-analysis. Clin Microbiol Infect，2009，4:308-318.5 中华医学会重症医学分会. 急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南（2006）. 中华急诊医学杂志，2007，16:343-349.6 Annane D，Bellissant E，Bollaert PE，et al. Corticosteroid replacement in critically ill patients. Crit Care Med，2006，22:245-253.7 Thompson BT. Glucocorticoids and acute lung injury. Crit Care Med，2003，31(4 Suppl):S253-S257.8 Annane D，Sebille V，Charpentier C，et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA，2002，288:862-871.9 National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network. efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med，2006，354:1671-1684.10 Tang BMP，Craig JC，Eslick GD，et al. Use of corticosteroids in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome:A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med，2009，37:1594-1603.11 Slotman GJ，Burchard KW，Darezzo A，etal.Ketoconazole prevents acute respiratory failure in critically surgical patients. J Trauma，1998，28:648-654.12 The ARDS Network. Ketoconazole for early treatment of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome:a randomized controlled trial. JAMA，2000，283:1995-2002.13 Lundin S，Mang H，Smithis M，et al. Inhalation of nitric oxide in acute lung injury: results of a European multicentre study. The European Study Group of Inhaled Nitric Oxide. Intensive Care Med，1999，25:911-919.14 Taylor RW，Zimmerman JL. Low-dose inhaled nitric oxide in patients with acute lung injury: a randomized controlled trial. JAMA，2004，291:1603-1609.15 Vincent JL，Brase R，Santman F，et al. A multi-centre, double-blind, placebo-controlled study of liposomal prostaglandin E1 (TLC C-53) in patients with acute respiratory distress syndrome. Int Care Med，2001，27:1578-1583.16 Wajima Zi，Shiga T，Yoshikawa T，et al. Intravenous alprostadil,an analog of prostaglandin E1, prevents thiamylal-fentanyl-induced bronchoconstriction in humans. Anesth Analg，2003，97:456-460.17 梁一梅，梁一举，杨朝晖. 前列腺素E1在全身炎症反应综合征治疗中的应用. 现代医药卫生，2006，22:162-163.18 马曙亮，皋源. 选择性血管扩张药在ARDS治疗中的应用. 国外医学麻醉学与复苏学分册，1999，20:274-277.19 Veldhuizen R，Nag K，Orgeig S，et al. The role of lipids in pulmonary surfactant. Biochim Biophys Acta，1998，1408:90-108.20 Spragg RG，Lewis JF，Walmrath D，et al. Effect of recombinant surfactant protein C surfactant on the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med，2004，351:884-892.21 McIntyre RC Jr，Pulido EJ，Bensard DD，etal. Thirty years of clinical trials in acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med，2000，28:3314-3331.22 Kerbaul F，Van der Linden P，Pierre S，et al. Prevention of hemodilution-induced inhibition of hypoxic pulmonary vasoconstriction by N-acetylcysteine in dogs. Anesth Analg，2004，99:547-551.23 Bernard GR，Wheeler AP，Arons MM，et al. A trial of antioxidants N-acetylcysteine and procysteine in ARDS. The Antioxidant in ARDS Study Group. Chest，1997，112:164-172.24 Bhatia M，Mocchhala S. Role of inflammatory mediators in the pathophysiology of acute respiratory distress syndrome. J Pathol，2004，202:145-156.25 林洪远，盛志勇. 脓毒症免疫调理治疗的新思路. 中国危重病急救医学，2004，16:67-69.26 Pittet D，Harbarth S，Suter PM，et al. Impact of immunomodulating therapy on morbidity in patients with severe sepsis. Am J Respir Crit Care Med，1999，160:852-857.27 方伟，陈翠菊. 药物治疗急性呼吸窘迫综合征的研究进展. 中国综合临床，2005，21:174-274.28 Yamagata T，Ichinose M. Agents against cytokine synthesis or receptors. Eur J Pharmacol，2006，533:289-301.29 Xu J，Qu J，Cao L，et al. Mesenchymal stem cell-based angiopoietin-1 gene therapy for acute lung injury induced by lipopolysaccharide in mice. J Pathol，2008，214:472-481.30 Burnham E，Taylor W，Quyyumi A，et al. Increased circulating endothelial progenitor cells are associated with survival in acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med，2005，172:854-860.31 黄章翔，廖兴志，麻伟青. 肾素血管紧张素系统在急性呼吸窘迫综合征中的作用. 西南国防医药，2008，2:303-503.32 Stern M，Ulrich K，Robinson C，et al. Pretreatment with cationic lipid-mediated transfer of the Na+-K+-ATPase pump in a mouse model in vivo augments resolution of high permeability pulmonary edema. Gene Ther，2000，7:960-966.33 Weiss YG，Maloyan A，Tazelaar J，et al. Adenoviral transfer of HSP-70 into pulmonary epithelium ameliorates experimental acute respiratory distress syndrome. J Clin Invest，2002，110:801-806.34 Moine P，McIntyre R，Schwartz MD，et al. NF-kappaB regulatory mechanisms in alveolar macrophages from patients with acute respiratory distress syndrome. Shock，2000，13:85-91.ALI/ARDS的药物治疗 发表时间：2008-10-11 发表者：万献尧 (访问人次：3050) 橋本 悟，志馬伸朗大连医科大学附属第一医院中心ICU万献尧ALI/ARDS是继发于各种原发病的肺部非特异性炎症，根据损伤的性质可分为直接损伤和间接损伤两大类。引起直接损伤的原因主要有肺炎、误吸等，而间接损伤的原因主要为全身性感染、外伤等，还可见于其他各种疾病。但遗憾的是，目前尚未发现经RCT证实对ALI/ARDS完全有效的药物疗法。一、肺部局部用药1. 肺泡表面活性物质补充疗法ALI时肺顺应性下降，肺泡表面活性物质功能减弱。这时，肺泡表面活性物质补充疗法就成了理所当然的治疗手段并已在ALI/ARDS患者中做了大量的试验，但遗憾的是，迄今尚无证实其疗效的多中心RCT。1996年Auzueto等报道了应用不含蛋白质的肺泡表面活