新肝癌的规范化治疗

肝癌的规范化治疗,仙居县人民医院普外科,共同点？,原发性肝癌的诊疗规范,外科手术是肝癌最重要的根治手段,国际上一致认为：手术是肝癌最重要的治疗手段外科手术开启了肝癌局部治疗的先河,1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术1891年，Lucke成功地从肝左叶切除一例带蒂的恶性肿瘤1899年，William报告3例成功的肝切除术病例1911年， Wendel报告切除肝右叶肿瘤,Carl Langenbuch (1846-1901),我国肝癌外科治疗发展的三个阶段,20世纪50年代初期,20世纪70年代,20世纪90年代,分清了肝脏内部的管道系统,AFP的发现提高了肝癌的早诊率。阐明临床型肝癌和亚临床型肝癌, 提出“早诊断、早治疗”的观念,小肝癌的手术治疗取得了辉煌成就,微创外科技术, 丰富了外科的内涵，适应证把握和安全性得到了进一步保障,通过三个阶段的发展，我国肝癌的治疗水平已居于世界前列21世纪是肝脏外科的“世纪”,肝癌外科治疗的地位,外科治疗是早期肝癌患者首选的治疗方法外科治疗方式（包括手术切除、肝移植）是唯一能使患者获得长期治愈的手段外科技术和诊断的发展使越来越多的早期肝癌患者得到及时治疗 肝癌外科治疗至关重要,肝癌外科治疗现状,然而，我们的现状是：肝切除适应证不统一肝移植标准不统一肝移植还是肝切除的选择也没有统一的认识,原发性肝癌的诊疗规范,肝癌的外科治疗,基本原则方法分类适应证改进手术技术防止术后转移复发手术禁忌证,选择标准术后复发的预防肝移植和肝切除的选择,肝切除术,肝移植术,肝脏切除术,技术主要的进步：以段为本，具备以下优点：减少术中出血避免术后残肝缺血及坏死；减少术后肝功能衰竭发生减少术后复发风险以肝段为本的肝切除是切除肝癌的最好方法,腹腔镜下肝脏切除术,适应症：病灶直径5cm，且位于2-6段优点：腹壁切口小，损伤小有利于早期活动可尽早进食，缩短住院时间再次手术时腹腔粘连少；免疫功能影响小腹水发生率明显减少,手术治疗的基本原则,中晚期肝癌的手术指征,何谓中晚期HCC？直径10 cm的单发肿瘤、多发肿瘤、伴门静脉或肝静脉癌栓或伴胆管癌栓。只有小部分中晚期HCC适于手术,满足下列条件的中晚期HCC可考虑手术,Child-Pugh* A级HVPG*12mmHgICG15*20%余肝体积须占标准肝体积的40%以上,* Child-Pugh评分和吲哚氰绿15分钟潴留率（ICG15）是常用的肝储备功能评估方法* BCLC学组提倡使用肝静脉压力梯度（HVPG）评估门静脉高压程度,完整切除肉眼所见肿瘤, 切缘无残癌,级标准,级标准(在级标准基础上增加 4项条件),肿瘤数目2个,无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓,无肝门淋巴结转移,无肝外转移,级标准,在级标准基础上, 增加术后随访结果的阴性条件,姑息性切除,肝切除术,根治性切除（根据手术完善程度）,肝切除的手术适应症,患者的基本条件 主要是全身状况可以耐受手术；肝脏病灶可以切除；预留肝脏功能可以充分代偿。具体包括：一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变Child-Pugh A级，或B级经短期护肝治疗后恢复到A级 肝储备功能(如ICGR15)基本在正常范围以内，一般认为ICG1514%，可作为安全进行肝大块切除术而肝功衰竭发生机率低的界限无不可切除的肝外转移性肿瘤,肝切除的手术适应症,根治性肝切除的局部病变，必须满足下列条件：单发肝癌，表面较光滑，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织30%但无瘤侧肝脏明显代偿性增大达到标准肝体积的50%以上 多发性肿瘤，结节3个，且局限在肝脏的一段或一叶内,肝脏切除的手术适应症,腹腔镜肝切除术的适应证 孤立性癌灶，=400g/L持续4周,排除妊娠、活动性肝病、生殖系肿瘤、转移性肝癌影像检查有明确占位，排除血管瘤和转移性肝癌肝穿刺病理检查对于不符合临床诊断标准，仍疑为HCC的肝占位需行病理检查多数HCC发现时已失去手术机会，因此开放式手术活检并非首诊良好选择。肝穿刺活检包括FNA和组织学范畴的空芯针活检,无血管侵犯的肝癌,单个肿瘤直径3cm或单个肿瘤5cm,手术切除的生存率高于TACE因肝功能储备问题或包膜不完整而不能手术切除的患者，建议可以采用TACE不能耐受或不适宜其它抗癌治疗措施的患者，若符合UCSF标准，也可以可考虑肝移植,无血管侵犯的肝癌,4个肿瘤,瘤数目4个以上的患者，建议TACE控制肝脏肿瘤，一般不宜首先考虑手术切除治疗。上述治疗也可与消融治疗联合应用,有血管侵犯的肝癌,合并门脉主要分支癌栓,如无法完整切除肿瘤及肉眼癌栓，建议进行放疗和/或门脉支架植入和TACE当肿瘤和癌栓可被整块切除时，建议“肝癌手术切除、门静脉取栓”等以外科为主的综合治疗,有血管侵犯的肝癌,Child-Pugh C级患者,由于终末期肝病致肝功能失代偿的患者，如果符合肝癌肝移植适应证标准，建议进行肝移植经专家组充分讨论，推荐采用UCSF标准，即单个肿瘤直径6.5 cm，或多发肿瘤数目3个且每个肿瘤直径均4.5 cm、所有肿瘤直径总和8 cm,外科治疗进展,随着肝脏手术技术的不断提高以及对围手术期处理的改进，肝切除和肝移植的获益都取得显著提高姑息手术联合索拉非尼的综合治疗模式为晚期HCC患者带来生存获益正在进行的国际多中心临床研究将进一步验证联合治疗的价值,微创外科腹腔镜下肝切除,1992年第一例腹腔镜肝切除术报道1992年至2008年，全世界行腹腔镜肝切除2,804例，手术数量逐年增加，尤其是2006-2008年肝癌切除占腹腔镜肝切除术的一半以上,Ann Surg. 2009 ;250(5):831-41,姑息性手术在晚期肝癌治疗中仍具价值*,对于部分肝功能良好的a期患者，行肝脏病灶切除后加上积极的综合治疗可以改善预后，其中作为姑息性的减瘤手术对患者仍有裨益姑息性手术疗效目前仍然存在争议，需要进一步开展随机对照研究以提供更多的证据,姑息性手术后存在的问题,肝肿瘤破裂，邻近器官侵润病理切缘阳性病灶病理证实淋巴结转移术后DSA造影有残存阳性病灶合并脉管癌栓和/或合并胆道癌栓肿瘤数目3个术后2个月AFP未降至正常范围,这部分患者术后仍残存癌灶，需要进一步给予有效的抗癌治疗,手术切除有待解决的问题,5年生存率尚不理想70%的患者在5年内出现复发辅助疗法尚有待证实大肝癌如何选择进行手术治疗？,多学科综合治疗,肝切除术TACE肝切除术生物治疗TACE肝切除术TACE + RFA/PEIRFA + PEITACE + 放疗TACE + 生物治疗局部非手术治疗,多学科综合治疗,肝癌的非手术治疗,局部治疗（肝动脉化疗栓塞、瘤内注射、射频、微波、激光、冷冻、高强度聚焦超声）放射治疗化学药物治疗生物治疗中医治疗,TACE,疗效 TACE的应用使得非手术治疗肝癌的疗效大大提高,联合抗血管生成药物可能减少介入后的复发和转移率,TACE有待解决的问题,最佳候选患者：肝功能良好、无症状、多结节、无血管侵润或肝外转移一定程度限制获益人群大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗过度治疗？TACE后复发及转移率较高栓塞不全、侧支循环建立TACE后VEGF上调、新生血管增生,放疗,全肝大野放疗全肝条形野放疗局野同中心放疗、超分割放疗适形放疗IMRT、呼吸门控技术,放疗存在的问题,无法提高剂量的问题方法途径放射与其他方法结合,局部非手术治疗,瘤内酒精注射（PEI）射频消融亚氦刀海扶,瘤内酒精注射,疗效,射频消融,5年生存率40-70用于不适合手术的早期患者，小肝癌疗效最佳对于病灶2-3cm的患者，RFA的局部复发率比PEI低，但生存率优势尚待确认临床研究显示对于5cm的部分优选肝癌患者，RFA治疗可达到与手术切除相近的疗效,高强度聚焦超声系统（HIFU）,高强度聚焦超声系统（HIFU）,肝癌的药物治疗,化疗生物治疗中药靶向治疗,中晚期肝癌化疗疗效欠佳,生物制剂(BRM),IFNIL-2胸腺肽,中药（TCM),存在的问题抗瘤效率较低制剂质量控制不佳缺乏严格的随机研究规范的治疗方案优势不良反应低生存质量高发展方向 规范化研究 标准化、容易应用 药物的开发,分子靶向治疗,索拉非尼,索拉非尼抑制肝癌术后残余肿瘤复发的理论基础,HCC中Raf激酶过表达，活性增强；索拉非尼被证实是晚期肿瘤治疗中唯一的Raf激酶抑制剂RAF/MEK/ERK信号转导途径在肝脏肿瘤的发生中发挥作用；索拉非尼是多激酶抑制剂，可抑制RAF、VEGFR以及其它激酶的活性索拉非尼作为血管生成抑制剂，抑制术后残余肿瘤复发和转移在HCC的移植瘤模型中引起细胞凋亡,索拉非尼抑制肝癌术后残余肿瘤复发的理论基础,STORM 研究,索拉非尼作为根治性切除术或局部消融 (RFA/EPI)后辅助治疗的III 期随机、双盲、安慰剂对照研究目前未出结果,肝癌治疗现状,早期HCC患者的治疗首选治愈性治疗方案手术切除、肝移植、局部消融覆盖约3040的HCC早期患者中晚期HCC患者：70%无法接受治愈性治疗肝动脉化疗栓塞（TACE）仅对部分患者有益结合放疗、中药可提高生存率分子靶向治疗开拓希望,手术治疗原则,手术切除原则1. 对临床肝癌或大肝癌，如患者全身情况和肝功能代偿良好，无肝硬化者，规则性肝切除仍为主要术式。对合并肝硬化的亚临床肝癌或小肝癌，非规则性肝切除成为主要术式；2. 对肿瘤包膜完整者，倾向于非规则性肝切除；对肿瘤包膜不完整者，多考虑较为广泛的切除；3. 从部位来说，左侧肝癌，以力求根治为原则，尽可能选用规则性半肝切除或左三叶切除。右侧肝癌，既要照顾根治原则，也要考虑安全性，不强求右半肝切除，一般行非规则性肝肝切除。位于肝中叶，特别是左内叶肿瘤主要施行非规则性肝切除，特殊情况下施行左半肝或左三叶切除术。,手术治疗原则,肝移植术目前认为肝移植如用以治疗小肝癌特别是伴有肝硬化者，疗效较好，优于根治性切除术。,手术治疗原则,二期切除病人选择 1.右叶或肝门区单个大肝癌，包膜较完整，因伴有肝硬化特别是小结节性肝硬化而不能切除者；2.右叶大肝癌伴卫星结节，但仍局限于右肝者；3.主瘤在右叶而左叶有12个小的可切除结节者。二期切除指征 肿瘤直径缩小至原先的50%以上，对AFP阳性肝癌而言，肿瘤缩小应伴AFP显著下降。白球蛋白比例恢复正常。综合治疗后副反应消失，病人体重上升。各种影像学检查提示技术上有切除可能。,肝动脉化疗栓塞原则,对于不能根治切除的肝癌，首选肝动脉化疗栓塞 ；介入术前应取得病理学依据，如难于取得病理诊断，须符合肝癌临床诊断标准 适应症1. 不能手术切除的肝癌2. 对手术切除有困难的肝癌，化疗栓塞可使瘤体缩小，创造二期手术切除机会3. 肝癌手术不彻底或术后复发者4. 控制肝肿瘤破裂出血和较大的动静脉短路,肝动脉化疗栓塞原则,禁忌症1. 肝功能Child C2. 肿瘤体积超过全肝70%（若肝功能正常，可采用少量分次栓塞）3. 广泛转移者4. 门静脉主干癌栓完全阻塞应视侧支循环、肿瘤大小及食管静脉曲张程度酌定。,肝动脉化疗栓塞原则,药物选择（通常23药联合）1. 铂类：DDP L-OHP2. 蒽环类：ADM E-ADM THP3. 中药类：榄香烯 华蟾素栓塞剂选择肝动脉栓塞常用的栓塞剂为碘油和明胶海绵，碘油通常和化疗药物混合栓塞，栓塞剂应超选择至供养肿瘤的靶动脉。,放疗的治疗原则,适应征病理组织学或细胞学证实的原发性肝癌；肝硬化Child-Pugh分级A；KPS70。禁忌征肝硬化Child-Pugh分级B和 C；继往有肝脏放疗史；肿瘤边界在影像学上无法确认；肝外转移和/或远处转移。,超声聚焦（HIFU）治疗原则,适应证机载超声能清楚显示的肝内实性病灶；无梗阻性黄疸；有足够的声通道，或经辅助处理后可获得足够的声通道；禁忌证有严重黄疸、腹水或恶液质；治疗区域存在皮肤破溃或感染时或存在严重疤痕者；不能耐受相应麻醉或镇痛镇静药物的者；治疗声径路中存在下腔静脉系统栓子者。,肝癌的AJCC分期,原发肿瘤（T）分期 Tx 原发肿瘤大小无法测量； T0 没有原发肿瘤的证据 T1 单个肿瘤结节，无血管侵润 T2 单个肿瘤结节，伴有血管侵润；或多个肿瘤结节，5cm T3 多个肿瘤结节，5cm；或肿瘤侵犯门静脉或肝静脉的主要分支 T4 肿瘤直接侵犯除胆囊以外的附近脏器；或穿破内脏腹膜淋巴结转移（N）分期 Nx 淋巴结转移情况无法判断 N0 无局部淋巴结转移 N1 有局部淋巴结转移远处转移（M）分期 Mx 无法评价有无远处转移 M0 无远处转移 M1 有远处转移,中药治疗原则,遵循辨证辨病治疗原则；中药可配合肝动脉化疗栓塞、放射治疗等同时使用；中药配合其它治疗期间以健脾理气法则为主，避免使用活血药物和有毒药物；单独使用可适当应用有毒中药；中成药推荐使用华蟾素、艾迪、榄香烯等。,肝功能Child-Pugh分级标准,肝癌的AJCC分期,TNM分期 I期 T1 N0 M0 II期 T2 N0 M0 IIIa期 T3 N0 M0 IIIb期 T4 N0 M0 IIIc期 anyT N1 M0 IV 期 anyT anyN M1,肝癌中国分期,a ：单个肿瘤最大直径3cm，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。b ：单个或两个肿瘤最大直径之和5cm，在半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。a：单个或两个肿瘤最大直径之和10 c