房颤患者合并冠心病的抗栓治疗

苏国海 教授,山东大学教授，博士生导师济南市中心医院副院长，心血管内科主任，主任医师山东省医药卫生重点专业心血管内科主任中国医师协会心血管专业委员会委员中华医学会络病专业委员会常务委员中国社会工作协会康复医学工作委员会心脑血管专业委员会委员山东省医学会心血管专业委员会副主任委员山东医学会起搏与心电生理专业委员会副主任委员山东省医师协会心内科分会副主任委员济南市药学会副理事长济南市老年学会主任委员中华高血压病杂志审稿专家中国民康医学杂志编委山东医药杂志编委山东大学学报审稿专家,房颤患者合并冠心病的抗栓治疗,房颤合并冠心病抗凝治疗与抗血小板治疗房颤合并冠心病的抗栓治疗指南推荐RE-DUAL PCI研究简介总结,房颤合并冠心病患者的流行病学数据,临床上，房颤与冠心病存在紧密的相关性,在4年的随访过程中，房颤患者的的主要复合终点（包括全因死亡率、心肌梗塞、卒中和出血）风险均明显高于非房颤患者,房颤对冠心病患者的预后造成严重不良影响,房颤患者 非房颤患者,Pilgrim T, Kalesan B, Zanchin T,et al. EuroIntervention. 2013;8(9):1061-71.,中国房颤伴冠心病患者抗栓治疗现状,Gao F, et al. Circ J. 2010; 74: 701-708,2005年1月至2008年8月在北京安贞医院接受PCI置入DES的房颤患者622例，分析患者出院时使用抗栓药物的情况以及12个月时的患者依从性。,房颤合并冠心病抗凝治疗与抗血小板治疗房颤合并冠心病的抗栓治疗指南推荐RE-DUAL PCI研究简介总结,血栓形成与抗栓治疗,抗凝与抗血小板治疗的靶点,抗凝治疗,抗血小板治疗,华法林II, VII, IX, X,凝血与抗凝系统,Va,纤维蛋白,VIIIa,XIIa,XIa,IXa,VIIa-III,Xa,IIa,纤维蛋白原,蛋白C/蛋白S,组织因子途径抑制物,抗凝血酶,凝血与抗凝系统,Va,纤维蛋白,VIIIa,XIIa,XIa,IXa,VIIa-III,Xa,IIa,纤维蛋白原,共同通路（监测TT),外源性凝血(检测指标PT),内源性凝血系列（监测ACT APTT),启动阶段,少量凝血酶,IX,II,VII,V,X,损伤部位,Monroe DM et al. Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9,TFPIor AT,成纤维细胞,vWF,血小板,XIa,少量凝血酶,V,VIII,vWF,爆破阶段,Monroe DM et al. Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9,IXa,VIIIa,IX,活化的血小板,X,Xa,大量凝血酶,II,形成阶段,Monroe DM et al. Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9,ACTIVE-W研究显示，对于房颤患者*，华法林降低脑卒中风险显著优于双联抗血小板治疗,ACTIVE Investigators. Lancet 2006;151:190312,*非冠心病,WOEST研究比较了华法林+单个抗血小板药物和三联抗栓治疗的疗效与安全性,Dewilde WJ, et al. Lancet. 2013; 381: 1107-1115,多中心（比利时和荷兰15个中心）、开放、随机对照研究,主要终点为PCI后1年内的出血发生率，次要复合终点包括死亡、心肌梗死、卒中、靶血管血运重建以及支架内血栓。两组的中位随访时间均为365天，双联治疗组的平均随访时间为358天，三联治疗组为351天。,WOEST研究显示：三联治疗组的出血事件发生率显著升高，但血栓事件也未减少,Dewilde WJ, et al. Lancet. 2013; 381: 1107-1115,WOEST研究的结论与局限性,Dewilde WJ, et al. Lancet. 2013; 381: 1107-1115,在长期抗凝且行PCI治疗的患者中，与阿司匹林+氯吡格雷联合华法林治疗相比，氯吡格雷单药联合华法林可在不增加血栓事件的基础上，显著降低出血事件发生率。局限性开放设计，有可能产生偏倚研究旨在评价双联治疗在主要出血终点方面的优效性，并不是为评价次要血栓事件终点的非劣效性而设计的在双联治疗组中，未使用安慰剂代替阿司匹林未收集华法林的TTR信息,另一项荟萃分析显示，三联治疗较非三联治疗显著降低卒中风险，而心梗风险相当,卒中,Int J Cardiol. 2011; 148: 96101,心梗,然而全因死亡率相当，主要是由于三联治疗的大出血增加，抵消了卒中的获益,Int J Cardiol. 2011; 148: 96101,全因死亡率,大出血,在稳定性冠心病合并房颤的患者中，华法林治疗基础上加入抗血小板药物不降低冠心病事件或者血栓栓塞的再发,心梗/冠心病死亡的风险,血栓栓塞的风险,华法林+阿司匹林（HR 1.120.94-1.34）或者华法林+氯吡格雷（HR 1.530.93-2.52）的心梗/冠心病死亡风险与华法林单药治疗的风险相当。,Antiplatelet Lamberts M, Gislason GH, Lip GY, et al. Antiplatelet Therapy for Stable Coronary Artery Disease in Atrial Fibrillation Patients on Oral Anticoagulant: A Nationwide Cohort Study. Circulation. 2014 Jan 27.,然而，华法林治疗基础上加入抗血小板药物，出血风险显著增高,大出血风险,华法林治疗的基础上增加阿司匹林（HR 1.501.23-1.82）或者氯吡格雷（HR 1.841.11-3.06）出血风险增加。,Antiplatelet Lamberts M, Gislason GH, Lip GY, et al. Antiplatelet Therapy for Stable Coronary Artery Disease in Atrial Fibrillation Patients on Oral Anticoagulant: A Nationwide Cohort Study. Circulation. 2014 Jan 27.,2009年起，新型口服抗凝药物开始用于心血管患者,*为II期研究,J Am Coll Cardiol 2012; 59:141325,ATLAS ACS2-TIMI 51显示利伐沙班可降低ACS患者的血栓风险，但增加了出血风险,与标准治疗相比，加用利伐沙班显著降低心血管因死亡+心梗+卒中的联合终点；,N Engl J Med 2011November 13(10.1056/NEJMoa1112277),但利伐沙班显著增加了非CABG相关大出血和颅内出血,*非房颤,RE-LY研究联用抗血小板治疗亚组分析,BID = 一日两次; BP = 血压; HR = 风险率; CI = 可信区间; TIA = 短暂性缺血发作Circulation. 2013;127:634-640.,所有治疗组中合并治疗均增加大出血发生率， 但达比加群110mg的大出血风险最低,调整年龄,性别, 华法林用药史, 收缩压, 冠状动脉疾病,心衰,高血压, 糖尿病, 既往TIA, 肌酐清除率,他汀类药物应用;结果不受抗血小板药物使用时限(50%或50%的试验期限)或抗血小板药物使用数量的影响,RE-LY研究联用双联抗血小板的分析: 抗凝治疗大出血风险增加，但达比加群风险低于华法林,BID = 一日两次Eikelboom JW et al. Circulation 2011;123:236372,联用抗血小板药物增加大出血风险，在达比加群110mg组，150mg组和华法林组都观察到相似的效应,房颤合并冠心病抗凝治疗与抗血小板治疗房颤合并冠心病的抗栓治疗指南推荐RE-DUAL PCI研究简介总结,心房颤动：目前的认识和治疗建议2012,对于冠心病接受PCI的房颤患者，仅进行双联抗血小板治疗可增加死亡率和主要心血管不良事件。房颤患者PCI术后短期内华法林、阿司匹林(75-100 mg)、氯吡格雷(75 mg)联合应用其安全性是可以接受的。三联抗凝和抗血小板药物(华法林、阿司匹林和氯吡格雷)联合应用30d内的严重出血发生率为2.64.6，而延长至12个月时则增加至7.410.3。对植入金属裸支架患者三药联用至少1个月，植入西罗莫司支架者要联合应用至少3个月，紫杉醇支架联合应用至少6个月。对于房颤伴冠心病需要接受PCI治疗的患者，应尽量避免应用药物洗脱支架减少三联抗栓治疗的疗程。此后，华法林联合一种抗血小板药物(氯吡格雷或阿司匹林，若服用阿司匹林，需联合应用抑酸药物)治疗至1年，1年以后若无冠状动脉事件可长期单用华法林治疗。联合抗栓治疗过程中应增加INR监测频度，同时适当降低INR的目标范围(1.62.5)。,中华心律失常学杂志2012年8月第16卷第4期,2014 AHA/ACC/HRS 心房颤动管理指南,January CT, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 May 28. pii: S0735-1097(14)01740-9.,ACS：急性冠脉综合症；PCI：冠状动脉介入治疗,2013 EHRA 非瓣膜病AF患者服用新型口服抗凝药临床实践指南,服用NOAC的AF患者并发ACS,近期（1年）ACS 并发AF,稳定型CAD（ACS病程1年，择期裸金属支架1个月，药物洗脱支架6个月）并发AF,Heidbuchel H, et al. Europace (2013) 15, 625651,服用NOAC的AF患者并发ACS如何处理：急性期,立即起始DAPT(除高出血风险患者),STEMI患者：强烈建议PCINSTEMI患者：延迟冠状动脉造影术至NOAC药效消退,重启NOAC需考虑出血和血栓风险从而调整剂量,暂停药物,NOAC抗凝作用逐渐减弱时，起始注射用抗凝药物,PCI：挠动脉路径，单纯扩张，金属裸支架，肠外抗凝治疗，比伐卢定，避免GPIIb/IIIa受体拮抗剂,正在服用NOACs的AF患者并发ACS时，应按如下建议处理,Heidbuchel H, et al. Europace (2013) 15, 625651,避免NOAC与新型抗血小板药物(普拉格雷和替卡格雷)联用,近期(1年)ACS并发AF如何处理,低或中危动脉粥样硬化风险患者，ACS后1-3月后VKA单药治疗，特别是出血风险升高时(HAS-BLED3),在高风险的动脉粥样硬化患者中，联合抗血小板药物，尤其是在出血风险可以接受时(HAS-BLED3),低卒中风险但高动脉粥样硬化风险的患者推荐双联抗血小板治疗,如需起始达比加群，低剂量(110mg Bid)与低剂量的阿司匹林或氯吡格雷联合可作为首选,无法评估超低剂量利伐沙班(2.5mg或5mg)联合DAPT用于房颤患者的疗效，故目前无法做出推荐,Heidbuchel H, et al. Europace (2013) 15, 625651,稳定型CAD并发AF如何处理,单纯抗凝治疗适用于多数AF合并稳定型CAD患者,AF合并稳定型CAD患者，NOAC可作为VKA的替代药物，安全有效,选择NOAC时无特殊推荐,如需起始达比加群治疗，低剂量(110mg bid)达比加群联合低剂量的阿司匹林是合理的选择,Heidbuchel H, et al. Europace (2013) 15, 625651,2013 房颤患者行PCI术的抗栓推荐与支架类型,需要考虑患者卒中（CHA2DS2-VASc评分）、出血（HAS-BLED评分）、冠脉/支架血栓的综合平衡，使用时应基于以下原则：房颤患者需进行PCI时，应尽可能选择金属裸支架，以减少对三联抗血栓治疗的需求。药物洗脱支架仅在某些特定的临床和或解剖情况下、预期比金属裸支架具有显著优势时选用（如长病变、小血管、糖尿病等）。房颤合并ACS或择期PCI术后应进行一定时间的三联抗栓治疗。置入金属裸支架4周或置入药物洗脱支架后3或6个月内（莫司类支架三联用药3个月，紫杉醇类支架三联用药6个月）；此后可停用一种抗血小板药物治疗直至满1年；1年后可停用抗血小板药物单用达比加群酯治疗，高危的血栓栓塞者也可合用一种抗血小板药。三联抗栓治疗时，应使用小剂量达比加群酯110mg。三联抗栓治疗时，可联合使用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂以减少消化道不适或出血。,Ruiz-Nodar JM, Marn F, Lip GY. Antithrombotic management and type of stent in atrial fibrillation patients undergoing percutaneous coronary intervention. Rev Esp Cardiol, 2013; 66(1): 12-16.,达比加群酯中国临床应用建议对PCI术后患者服用达比加群酯的建议,当房颤患者发生ACS时或接受PCI术后，常需要三联抗栓治疗。综合评估患者卒中（CHA2DS2-VASc评分）、出血（HAS-BLED评分）、冠脉/支架血栓的风险：房颤患者需进行PCI时，应尽可能选择金属裸支架。药物洗脱支架仅在某些特定的临床和或解剖情况下、预期比金属裸支架具有显著优势时选用（如长病变、小血管、糖尿病等）； 三联抗栓治疗时，应使用达比加群酯110mg 三联抗栓时需联合质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂,35,中华心血管病杂志2014年3月第42卷第3期,置入金属裸支架4周或置入药物洗脱支架后3或6个月此后可停用一种抗血小板药物治疗直至满1年 1年后可停用抗血小板药物单用达比加群酯治疗，高危的血栓栓塞者也可合用一种抗血小板药。,36,中华心血管病杂志2014年3月第42卷第3期,达比加群酯中国临床应用建议对PCI术后患者服用达比加群酯的建议,三联抗栓治疗（双联抗血小板加用达比加群酯）：,房颤合并冠心病抗凝治疗与抗血小板治疗房颤合并冠心病的抗栓治疗指南推荐RE-DUAL PCI研究简介总结,RE-DUAL PCI 研究目的,在已接受PCI和置入支架(择期或因ACS）、且PCI前无抗凝药治疗史或使用华法林/其他VKA治疗的AF患者中，检验以下2种疗效和安全性的复合假设：,达比加群110 mg bid+ 一种 P2Y12抑制剂* :复合血栓事件发生率不劣于 且临床相关出血发生率不劣于 三联抗血栓治疗(华法林 + P2Y12抑制剂 + 阿司匹林),达比加群150 mg bid+ 一种 P2Y12抑制剂* :复合血栓事件发生率不劣于 且临床相关出血发生率不劣于 三联抗血栓治疗(华法林 + P2Y12抑制剂 + 阿司匹林),* 氯吡格雷或替格瑞洛 双联抗栓治疗方案非劣效性成立后，进行有效性检验VKA：维生素拮抗剂RE-DUAL PCI 将采用PROBE (前瞻性、随机、开放标记、盲法终点评估）设计Boehringer Ingelheim press release 19 November 2013; available at /news/news_releases/press_releases/2013/19_november_2013_dabigatranetexilate1.html; accessed January 2014 and Boehringer Ingelheim data on file,RE-DUAL PCI