侧支循环与缺血性卒中的再灌注治疗

侧支循环与缺血性脑卒中的再灌注治疗,徐常清副主任医师东莞康华医院神经内科,不论何种原因引起的缺血性脑卒中，其本质均为脑动脉供血减少或中断而导致的局部脑组织缺血或梗死。恢复缺血脑组织血流供应即再灌注治疗是急性缺血性卒中早期治疗的必然重心和第一要务。目前再灌注治疗的主要措施：,静脉溶栓 动脉溶栓、机械取栓急诊球囊扩张，血管支架 血管内治疗,新指南对于起病4.5小时内的静脉溶栓排除标准作了修订，分为绝对排除标准和相对排除标准；没有采纳IST-3研究结论，不建议对发病超过4.5小时的缺血性卒中患者实施静脉溶栓治疗；首次对静脉溶栓的院内流程给出了证据级别最高的推荐，即静脉rtPA溶栓治疗的疗效有时间依赖性，因此治疗应尽早启动，病人到院至用药时间需在60分钟内。,Stroke. 2013, 44(3): 870-947.,静脉溶栓,I，A推荐：80y；合并AF或考虑CE；轻型卒中 III，C推荐：发病时口服抗凝剂，且INR 1.7；快速好转基于多模式影像学扩大时间窗（4.5-9h）的rt-PA静脉溶栓尚需进一步研究，推荐在有条件的单位开展探索性研究（IV，D)。,Xu A，et al.CNS Neurosci Ther, 2013, 19(8):543-548.,静脉溶栓,急性期血管内治疗：值得期待，但证据不够强，尚存在一些问题。仅限于明确大血管病变患者，需要更多研究，避免盲目开展。,早期血管内治疗：血管重建，再灌注 动脉溶栓、各类机械取栓或抽栓,Data from Hassan , ISC 2012,这些结果告诉我们：即使影像学显示有大血管的闭塞，4.5小时内静脉溶栓仍然应该是治疗首选；超过4.5小时，即使MRI发现有任何大小的半暗带，也不支持用血管内治疗,N Engl J Med. 2013 Mar 7;368(10):952-955.,对2013年三项早期血管内治疗的评述,ICARO-3研究：血管内治疗未优于rt-PA,尽管利用IA治疗的有效结果增加5%，但两种治疗方法间的差异并无统计学意义血管内治疗组出血更明显早期死亡率下降结论：急性ICA闭塞发生后4.5小时后接受标准静脉内溶栓治疗与在起病后6小时接受血管内治疗的有效率并无差异,Intravenous Thrombolysis or Endovascular Therapy for Acute Ischemic Stroke Associated With Cervical Internal Carotid Artery Occlusion: The ICARO-3 Study. ISC 2014, LB9,From 南京军区总院 徐格林教授,早期血管内再通治疗 AHA/ASA2013指南推荐,动脉溶栓：审慎选择起病6h内、不适合静脉溶栓的MCA闭塞的大面积 卒中，可能有益，应尽量缩短起病到动脉内溶栓时间（I，B）。 对认真选择的患者，可单用Merci、Penumbra系统、Solitaire FR或Trevo取栓器，或与药物溶栓联用，以实现血管再通（IIa，B）。但它们改善患者预后的效果尚不肯定，尚需进一步随机对照研究。 对于大动脉闭塞且对静脉溶栓无反应的患者，进行补救性动脉内溶栓或机械取栓术是合理的，但也还需要随机试验的结果（ IIb，B ） 急性颅内血管成形术/支架置入的效果未经证实。这些操作仅限用于临床试验（ IIb，C）,Stroke. 2013, 44(3): 870-947.,国内临床常用的其它改善脑血循环的治疗药物：,抗血小板药物抗凝药物降纤药物扩容药物改善微循环药物,机制上有改善血液流动(循环)的作用；但并不能直接恢复再灌注,除抗血小板药物外，其他方法缺乏治疗急性缺血性卒中有效的证据，或者是阴性、否定性证据。 抗血小板药物在急性期的价值是降低卒中复发和死亡风险，但缺乏改善功能预后的证据。,Stroke. 2013, 44(3): 870-947.,中华神经科杂志，2010，43(2)：146-153.,急性缺血性脑卒中的再灌注治疗现状还无法令人满意,血管内治疗,尚缺乏高质量的循证医学证据,1）Eissa A, et al. Understanding the reasons behind the low utilisation of thrombolysis in stroke. AMJ 2013, 6, 3, 152-167. 2）中国脑卒中医疗质量评估( QUEST) 协作组. 中国急性缺血性脑卒中治疗现状中华神经科杂志, 2009, 42: 223-228.3）Wang Y, et al. Using rt-PA to treat acute ischemic stroke in China: analysis of the results from the CNSR. Stroke, 2011, 42:1658-1664.4）急性缺血性脑卒中血管内治疗中国专家共识. 中华医学杂志，2014，27: 2097-2101.,应用人群极为受限，国外一般仅占所有缺血性卒中的5%以下。我国资料显示仅仅约1.9%（参加研究医院的纳入患者）1-3,血管内治疗在目标人群及时间窗选择、最佳治疗流程、远期获益等方面尚缺乏肯定的临床随机对照研究的支持4,血管再通血流再通,血管未再通但血流再通,Lancet neurology, 2011,10:909-921.,临床常见的现象：,脑侧支循环的定义,脑侧支循环是指当大脑的供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流可以通过其它血管（侧支血管吻合）到达缺血区，从而使缺血组织得到不同程度的灌注代偿。,脑侧支循环是决定急性卒中后最终梗死体积和缺血半暗带面积的主要因素。,a,b,a,b,缺血性卒中侧支循环评估与干预中国专家共识,侧支循环分为一级侧支（Willis环）二级侧支（软脑膜侧支、眼动侧支等）三级侧支（新生血管）,脑侧支循环与微循环的区别与联系,缺血性卒中侧支循环评估与干预中国专家共识,Stroke 42:693-699, 2011. Stroke 42:2235- 2239, 2011. AJNR Am J Neuroradiol 30:165-170, 2009. AJNR Am J Neuroradiol 32:1640-1645, 2011. Stroke 42:3465-3469, 2011. ANN NEUROL 2011;69:963974,脑侧支循环的临床意义,关注侧支循环,Curr Opin Neurol, 2010,23(1):36-45.,Lancet neurology, 2011,10:909-921.,CNS Neurosci Ther. 2014;20(3):202-208.,侧支循环的关注点在于缺血区血流的恢复，而不仅是导致血管闭塞的栓子或斑块；侧支循环可增加脑缺血中心区域周围的血供，开启了治疗缺血性脑卒中的新思路和方向。侧支循环的改善可带来微循环改善，并可使干预药物最大限度地抵达缺血区，提高治疗效果。,缺血性卒中是动脉闭塞及继而发生的局部脑血流量减少的结果；半暗带因有侧支和微动脉扩张提供部分血流可维持一定的时间；治疗急性缺血性卒中的目标是增加脑灌注，要么是增加通过局部闭塞血管的血流，要么是促进脑侧支循环血流。,Stroke. 2013, 44(3): 870-947.,指南肯定侧支血流增加脑灌注的作用,开通闭塞通道,建立新通道,静脉溶栓 动脉溶栓、机械取栓急诊球囊扩张，血管支架,改善侧支循环,1,2,急性缺血性卒中早期再灌注策略,急性缺血性卒中早期再灌注策略之一 ：改善侧支循环,如何治疗干预脑侧支循环？仍处于研究阶段,缺血性卒中侧支循环评估与干预中国专家共识,Stroke. 2012; 43(11): 3007-3011,SENTIS trial,J Neurointerv Surg. 2013;5 Suppl 1:i21-4.,RECON研究,Neurology. 2014;82(9):744-51,- 颅外-颅内动脉搭桥术：缺乏急性期研究；二级预防包括最新的 以改善认知为终点的研究均为阴性结果 - 体外反搏：改善侧支循环初步证据，缺乏临床有效证据 - 主动脉部分阻断（NeuroFlo导管） 主要终点无效，亚组有效 - 升高系统血压：理论上个案对特定患者有效； 扩容血浆稀释：对部分病例有效，但缺乏充分证据 - 他汀类药物预防性治疗改善侧支循环，但缺乏治疗有效证据 - 其他改善侧支循环的药物：尤瑞克林,尤瑞克林全球第一个高纯度激肽原酶药物制剂运用多重蛋白层析技术从人尿中提取纯化尿中的激肽原酶主要由肾脏分泌,尤瑞克林三维结构模拟图,尤瑞克林促进脑缺血区软脑膜血管的血流恢复,MCAO前,MCAO后,给药后30min,给药后24h,尤瑞克林组,生理盐水组,大鼠永久性MCAO模型,大鼠缺血侧MCA责任区血流增加比例,%,血流增加比例,*p0.01 vs 生理盐水组,*,*,中华神经科杂志，2010，43(10)：732-736.,尤瑞克林促进体外培养内皮细胞形成毛细管样管腔,空白对照组(C组),激肽原酶组(K组),VEGF组(V组),*p0.01 vs C组,Tube formation(%),V组,K组,C组,100,300,200,400,*,*,Cardiovascular Research (2008) 80, 354364,尤瑞克林增加脑梗死灶周的微血管密度,Vessel density%),4,8,16,12,3d,7d,*p0.01 vs 溶剂对照组,尤瑞克林组,溶剂对照组,*,*,Brain Res. 2008 Apr 24;1206:89-97.,尤瑞克林改善脑梗死患者血流灌注的CT灌注成像研究,两组患者治疗前后脑缺血半暗带区灌注成像相对值比较,两组患者治疗前后脑梗死中心区灌注成像相对值比较,rCBF,rCBV,rTTP,rCBF,rCBV,rTTP,*,#,#,*,#,*p0.05 vs 同组治疗前,#p0.05 vs 对照组治疗后,浙江医学. 2012, 34(11):894-896.,中国神经精神疾病杂志,单中心、前瞻性、非随机对照、开放研究，共64例患者；对照组给予采用标准化治疗方案，试验组加用尤瑞克林，疗程均为7天；主要结果：首次尤瑞克林治疗后即刻出现侧支循环改善34.4%，责任血管血流改善21.9%，未发现血流速度减慢者。治疗7天后，两组的侧支循环代偿和责任血流速度改善情况无差异，但尤瑞克林组治疗有效率优于对照组结论：尤瑞克林治疗后能立即增加部分急性脑梗死患者的早期侧支循环代偿并不导致盗血现象，可能是导致其早期神经功能恢复更好的机制。,尤瑞克林促进脑梗患者侧支循环的初步临床探索,尤瑞克林,脑梗患者的运动功能,脑梗患者的执行功能,皮层运动诱发电位检查显示，尤瑞克林能促进急性脑梗死患者中枢运动传导功能的恢复；功能磁共振检查发现，尤瑞克林能激活患者缺血侧感觉运动皮层，改善6个月随访时的上肢运动功能和BI评分。,动物试验发现，尤瑞克林可明显改善MCAO大鼠的空间学习记忆能力；临床研究发现，尤瑞克林可有效阻止脑梗患者视空间能力、认知灵活性、工作记忆等多项执行功能减退，预防血管性认知功能障碍的发生。,人尿激肽原酶对急性脑梗死患者皮层运动诱发电位的影响. 中国神经精神疾病杂志，2010，36(5)：301-304.,尤瑞克林有效改善脑梗患者的运动功能和执行功能,联合应用尤瑞克林治疗缺血性脑卒中对患者执行功能的影响. 中风与神经疾病杂志，2012，29(1)：28-31.,Human tissue kallikrein promoted activation of the ipsilesional sensorimotor cortex after acute cerebral infarction. Eur Neurol 2011;65:208214.,Remodeling of motor cortex function in acute cerebral infarction patients following human urinary kallidinogenase-a functional magnetic resonance imaging evaluation after 6 months. Neural Regen Res. 2012;7(11):867-873.,凯力康使用注意事项,用药前24小时及用药期间内禁止使用ACEI类降压药物首次用药过程中关注患者血压的变化情况使用前充分溶解于100ml生理盐