第十四节-药物代谢反应.ppt

基本要求掌握 有关概念 熟悉 药物代谢的酶 药物代谢的第 相和第 生物转化 了解 药物代谢在药物研究中的作用 第十四章药物代谢反应 第一节概述 药物代谢是指在酶的作用下将药物 通常是非极性分子 转变成极性分子 再通过人体的正常系统排出体外的过程 药物进入机体后 产生两方面作用药物对机体 药效和毒性 机体对药物 药物的处置 包括吸收 分布 排泄和代谢 药物的代谢通常分为两相 第 相 官能团化反应 在酶的催化下对药物分子的进行氧化 还原 水解和羟化等反应 在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团 如羟基 羧基 巯基和氨基等 第 相 结合反应 将第 相中产生的极性基团与体内的内源性成分 如葡萄糖醛酸 硫酸 甘氨酸或谷胱甘肽 经共价键结合 生成极性大 易溶于水和易排出体外的结合物 细胞色素P450酶系 还原酶系 过氧化物酶和单加氧酶 水解酶 第二节药物代谢的酶 一 细胞色素P450酶系 主要的药物代谢酶系 在药物代谢 其他物质代谢 去毒性中起到重要作用 存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中 是一组血红蛋白偶联单加氧酶 需辅酶和分子氧共同参与 主要进行药物生物转化中的氧化反应 失电子 脱氢和氧化反应 CYP450主要是通过 活化 分子氧 使其中一个氧原子和有机物分子结合 同时将另一个氧原子还原成水 从而在有机药物的分子中引入氧 二 还原酶系 主要是催化药物在体内进行还原反应 得电子 加氢和脱氧反应 通常是使羰基转变成羟基 将氮还原成胺 便于进入结合反应而排出体外 主要是一些氧化 还原酶系 氧化和还原双重功能 CYP450酶系 醛 酮还原酶 需NADPH或NADH作为辅酶 谷胱甘肽氧化还原酶醌还原酶 三 过氧化物酶和单加氧酶 过氧化物酶属于血红蛋白 是和单加氧酶最为类似的一种酶 以过氧化物作为氧的来源 在酶的作用下进行电子转移 通常是对杂原子进行氧化 如N 脱烃基化反应 和1 4 二氢吡啶的芳构化 还有前列腺素 内过氧化物合成酶 过氧化氢酶及髓过氧化物酶 单加氧酶中除了CYP450酶系外 还有黄素单加氧酶和多巴胺 羟化酶 FMO和CYP450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化 但FMO通常催化含N和S杂原子的氧化 而不发生杂原子的脱烷基化反应 四 水解酶 主要参与酯和酰胺类药物的水解代谢多存在于血浆 肝 肾和肠中 尽管其它组织中也有水解酶 但是药物在肝脏 消化道及血液中更易被水解 酯水解酶 主要 酯酶 胆碱酯酶 丝氨酸内肽酯酶 其次 芳磺酸酯酶 芳基磷酸二酯酶 葡萄糖苷酸酶 环氧化物水解酶等 是指对药物分子进行官能团化的反应 主要发生在药物分子的官能团上 或分子结构中活性较高 位阻较小的部位 包括引入新的官能团及改变原有的官能团 氧化反应还原反应脱卤素反应水解反应 第三节第 相的生物转化 一 氧化反应 一 芳环及碳 碳不饱和键的氧化1 含芳环药物的代谢 含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP450酶系催化下进行的 含芳环药物的氧化代谢是以酚的代谢产物为主 供电基使反应容易进行 生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位 吸电基削弱反应进行 生成酚羟基在取代基的间位 芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响 发生在位阻较小的部位 如含有两芳环 一般只有一个芳环发生氧化代谢 若两个芳环上取代基不同时 一般是电子云较丰富的芳环易被氧化 如抗精神病药氯丙嗪易氧化生成7 羟基化合物 而含氯原子的苯环则不易被氧化 2 含烯烃和炔烃药物的代谢 由于烯烃化合物比芳香烃的 键活性高 因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物 例如抗癫痫药物卡马西平 烯烃经代谢生成环氧化合物后 可以被转化为二羟基化合物 或者将体内生物大分子如蛋白质 核酸等烷基化 从而产生毒性 导致组织坏死和致癌作用 例如黄曲霉素B1代谢生成环氧化合物 该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物 是该化合物致癌的分子机制 炔烃类反应活性比烯烃高 被酶催化氧化速度也比烯烃快 根据酶进攻炔键碳原子的不同 生成的产物也不同 如炔雌醇会发生这类酶去活化作用 二 饱和碳原子的氧化 1 含脂环和非脂环结构药物的氧化 烷烃类药物经CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中间体 再经转化生成羟基化合物 长链烷烃常在碳末端甲基氧化生成羟基 进一步氧化生成羧基 称为 氧化 氧化发生在碳末端倒数第二位碳上 称 1氧化 例如抗癫痫药丙戊酸钠 除 和 1氧化外 还在有支链的碳上氧化 生成羟基化合物 如异戊巴比妥的氧化 取代的环己基药物在氧化代谢时 一般是环己基的C3及C4上氧化生成羟基化合物 并有顺 反式立体异构体 如降血糖药 三 含氮化合物的氧化 主要发生在两个部位 在和氮原子相连接的碳上 发生N 脱烷基化和脱氨反应 发生N 氧化反应 2 和sp2碳原子相邻碳原子的氧化 如羰基的 碳 苄位碳及烯丙位的碳原子 受到sp2碳原子作用 使其活化反应性增强 在CYP450酶系的催化下 易发生氧化生成羟基化合物 如镇静催眠药地西泮 1 N 脱烷基化和脱氨反应 是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同方面 本质上都是碳 氮键的断裂 如 受体阻滞剂普萘洛尔的代谢有两条不同途径 胺类化合物氧化 N 脱烷基化的基团通常是甲基 乙基 丙基 异丙基 丁基 烯丙基和苄基 以及其他含 氢原子的基团 取代基的体积越小 越容易脱去 叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快 胺类药物代谢脱N 烷基化后 通常会产生活性更强的药物 如丙米嗪经生成地昔帕明有抗抑郁活性 或产生毒副作用 如异丙甲氧明代谢生成甲氧明 引起血压升高 临床上用于升高血压 2 N 氧化反应 胺类药物在体内氧化生成稳定的N 氧化物 主要以叔胺和含氮芳杂环居多 伯胺和仲胺比较少 酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似 叔胺经N 氧化后 生成较稳定的N 氧化物 而不再进一步发生氧化反应 如胍乙啶 生成N 氧化物 赛庚啶 代谢产生 N 氧化物 没有 N 氧化物 由于立体选择性的结果 如果在正常情况下 用过氧化氢氧化赛庚啶 则可以得到 和 两种N 氧化物 芳香伯胺和仲胺在N 氧化后 形成的N 羟基胺会在第 相转化中结合成乙酸酯或硫酸酯 由于乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团 形成的酯易和生物大分子如蛋白质 DNA及RNA反应生成烷基化的共价键 产生毒副作用 酰胺类药物也会经历N 氧化代谢 只有伯胺和仲胺形成的酰胺才得到的是N 羟基化合物 而叔胺的酰胺不进行N 氧化反应 芳香胺的酰胺 生成的羟胺中间体会被活化 然后和生物大分子反应 产生细胞毒和致癌的毒性 四 含氧化合物的氧化 以醚类药物为主 在微粒体混合功能酶的催化下 进行O 脱烷基化反应 机制和N 脱烷基化的机制一样分两步 氧原子的 碳原子上进行氧化羟基化反应C O键断裂 脱烃基生成羟基化合物 醇或酚 以及羰基化合物 五 含硫化合物的氧化 含硫原子的药物较少 主要经历三个氧化代谢反应 S 脱烷基氧化脱硫S 的氧化 1 S 脱烷基 芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450酶系的作用下 经氧化S 脱烷基生成巯基和羰基化合物 如6 甲巯嘌呤经氧化代谢脱6 巯嘌呤 2 氧化脱硫 是指对碳 硫双键 C S 和磷 硫双键 P S 的化合物经氧化代谢后生成碳 氧双键 C O 和磷 氧双键 P O 这些S 氧化物不稳定 较活泼 易脱硫生成羰基化合物 通常见于硫代酰胺和硫脲的代谢 如硫喷妥经氧化脱硫生成戊巴比妥 3 S 氧化反应 硫醚类药物还会氧化生成亚砜 进一步氧化生成砜 如抗精神失常药硫利达嗪 经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪 其抗精神失常活性比硫利达嗪高1倍 六 醇和醛的氧化 醇脱氢氧化得到相应的羰基化合物 伯醇易被氧化生成醛 但醛不稳定 进一步氧化生成羧酸 仲醇中的一部分可被氧化生成酮 也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应直接排出体外 二 还原反应 一 羰基的还原 生成仲醇 脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下 立体专一性还原生成一个手性羟基 主要是S 构型 如降血糖药乙酸己脲经代谢后以生成S 代谢物为主 二 硝基的还原还原生成芳香氨基 还原得到的羟基胺毒性大 可致癌和产生细胞毒 三 偶氮基的还原偶氮键先还原生成氢化偶氮键 最后断裂形成两个氨基 例如 柳氮磺吡啶在肠中被肠道细菌还原生成磺胺吡啶和5 氨基水杨酸 后两者均有抗菌作用 三 脱卤素反应 许多药物是含卤素的烃类 全身麻醉药 在体内经历了各种不同的生物代谢过程 一部分和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外 其余的在体内经氧化脱卤素和还原脱卤素反应 在代谢过程中 卤代烃生成一些活性的中间体 会和一些组织蛋白质分子反应 产生毒性 四 水解反应 具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径 在体内代谢生成相应的酸及醇或胺 可在酯酶和酰胺酶的催化下进行也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶水解 体内酯酶水解有时具有一定选择性 有些水解脂肪族酯基 有些只水解芳香羧酸酯 如可卡因在体外用人肝脏酶催化水解时 只水解芳香羧酸酯基 不水解脂环羧酸酯基 而在体内正好不同 主要水解脂环羧酸酯基 第 相生物转化又称结合反应 是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸 硫酸 氨基酸 谷胱甘肽等结合到药物分子中或第 相的药物代谢产物中 通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物 有利于从尿和胆汁中排泄 第四节第 相的生物转化 结合反应分两步内源性的小分子物质被活化 变成活性形式 经转移酶的催化与药物或药物在第 相的代谢产物结合 形成代谢结合物 药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基 氨基 羧基 杂环氮原子及巯基 对于有多个可结合基团的化合物 可进行多种不同的结合反应 如对氨基水杨酸 一 葡萄糖醛酸的结合 和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应 生成的结合产物含有可解离的羧基和多个羟基 无生物活性 易溶于水和排出体外 葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型 O N S 和C 的葡萄糖醛酸苷化 二 硫酸酯化结合 硫酸酯化后产物水溶性增加 毒性降低 易排出体外 是在磺基转移酶的催化下 由体内活化型的硫酸化剂3 磷酸腺苷 5 磷酰硫酸 PAPS 提供活性硫酸基 使底物形成硫酸酯 参与硫酸酯化结合过程的基团主要有羟基 氨基和羟氨基 acetaminophen 酚羟基在形成硫酸酯化结合反应时 具有较高的亲和力 反应较为迅速 如支气管扩张药沙丁胺醇 salbutamol 结构中有三个羟基 其中只有酚羟基形成硫酸酯化结合物 而脂肪醇羟基硫酸酯化结合反应较低 且形成的硫酸酯易水解成为起始物 三 氨基酸的结合 含羧酸类药物在体内的主要结合反应 包括芳香羧酸 芳乙酸 杂环羧酸 氨基酸为内源性的氨基酸或是从食物中的氨基酸 以甘氨酸的结合反应最为常见 在有些情况下 羧酸和辅酶A形成酰化物后 才具有药理活性或成为药物发挥活性的形式 也有的直接参与体内的某些转化反应 如布洛芬其S 异构体有效 R 异构体无活性 在体内辅酶A选择性地和R 异构体结合 不和S 异构体结合 Ibuprofen 四 谷胱甘肽结合 谷胱甘肽是含有硫醇基团的三肽化合物 硫醇基 SH 具有较好亲核作用 在体内起到清除代谢产生的有害亲电性物质的作用 此外 谷胱甘肽还有氧化还原性质 对药物及代谢物的转变起到重要的作用 谷胱甘肽的结合反应主要有亲核取代反应 SN2 Michael加成反应及还原反应 五 乙酰化结合 乙酰化反应是含伯氨基 氨基酸 磺酰胺 肼 酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途径 前面的几类结合反应都是使亲水性增加 极性增加 而乙酰化反应是将体内亲水