肾性高血压的规范化治疗

肾性高血压的规范化治疗,内容提要,肾实质性高血压肾血管性高血压 透析高血压肾移植高血压小结,慢性肾脏病(CKD）是世界性的公共健康问题美国国家健康和营养调查（NHANES）数据显示：20岁以上普通人群11患有CKD 我国资料显示：20岁以上人群中CKD患病率为7% 13,背 景,Am J Kidney Dis 2003; 41: 112,Am J Nephrol 2008;28:17,高血压是我国CKD患者的主要病因,武晓春等.中华医学杂志.2007;87(38):2672-7.,高血压是导致肾脏功能恶化的主要因素,血压升高,肾动脉痉挛，血流量降低,肾小动脉硬化，表现为轻中度肾缺血,缺血直接导致肾小球和肾小管功能的损害，最终出现肾功能衰竭,缺血激活局部RAS，引起肾单位内高灌注，导致肾小球系膜细胞增殖，纤连蛋白(FN)，层连蛋白(LN)等合成，使细胞外基质增加,肾脏疾病,付治卿, 等. 临床荟萃. 2004: 19(8):469-471. Bakris GL, et al. Clin J Am Soc Nephrol 4: 517519, 2009.,因此，降压治疗成为处理各种形式的慢性肾脏疾病的最重要的干预措施,高血压和肾病共同推进CVD的发生及发展,E. Erdmann / International Journal of Cardiology 107 (2006) 147 153,生活方式：饮食、欠缺锻炼、吸烟、传染性疾病,代谢综合征：高血压、中心型肥胖、糖尿病、血脂异常、胰岛素抵抗,肾单位数量,炎症氧化应激,肾单位功能,微量白蛋白尿大量白蛋白尿,终末期肾病,心血管事件发生率和死亡率,内皮功能紊乱,慢性肾脏病高血压的发生率,疾病类型 高血压发生率(%)肾小球疾病 75-80 局灶性肾小球疾病 50-60 膜增殖性肾小球肾炎 65-70 糖尿病肾病 65-70 膜性肾病 40-50 系膜增生性肾炎 35-40 IgA肾病 30 微小病变 25-30多囊肾病 60慢性间质性肾炎 35,发病机制,容量增加,RAAS 系统活性增加,交感神经系统兴奋性增高,血管活性物质改变,高血压与CKD,高血压是CKD最常见症状之一CKD3-5期患者50%-75%患有高血压高血压是加重肾损害、导致心脑血管事件发生的主要原因控制血压在目标值尤为重要,高血压,ARB+ACEI？更全面阻断RAS系统,优化联合治疗策略的探讨,肾性高血压联合治疗策略的选择,RASI+利尿剂,CCB+RASI?降压的基础上，更关注直接影响肾脏病变的中心动脉功能,CCB 与RASI联合使用,目前常用的联合方案 单药均具有良好的降压效果对于合并蛋白尿、心血管疾病、糖尿病等高风险人群具有特别的益处,高血压= 外周血管收缩,CCB,外周血管舒张引起血压下降,醛固酮水平增高,Angll增高,血压下降刺激压力感受器激活RAAS和SNS,ACEI/ARB,外周血管阻力降低= 联合用药有效降低血压,抑制外周血管平滑肌收缩,CCB 与RASI联合作用互补,J Hum Hypertens.2002;16:75-78 Am J Hypertens. 2004;17:793-801,CCB 与RASI对肾血管的作用,. Ann Pharmacother. 2001;35:452-463.,主要扩张入球小动脉, 肾小球毛细血管压 白蛋白排泄率, 肾小球毛细血管压 白蛋白排泄率,长效二氢吡啶类CCB,ACEI/ARB,鲍曼氏囊,出球小动脉,入球小动脉,Glomerulus,扩张出球小动脉入球小动脉,出球小动脉,鲍曼氏囊,入球小动脉,2008年最新研究的启示,-ONTARGET,ONTARGET研究,ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial,(替米沙坦+雷米普利 vs 替米沙坦/雷米普利),对eGFR的影响,首要肾脏终点,首要肾脏终点包括：透析、血肌酐加倍、死亡,结 论,对于高血管风险患者来讲，替米沙坦与雷米普利单用对主要肾脏后果的影响相似;替米沙坦+雷米普利比单药更大程度降低蛋白尿，但加重了主要肾脏后果,2009年1月加拿大高血压指南对于ACEI+ARB的警示,“ACEI+ARB联合应用时，两种药物产生协同效应，但遗憾的是，这并不是对患者有益的协同效应。”,“两种药物联合使用时，你不会得到心脏病和卒中额外的保护作用，只是得到更多的副作用。”,ACEI/ARB用于单药不能有效减少尿蛋白的高血压患者, 要慎重调整剂量;要监测肾功能，电解质和血压变化，对于导致体液减少的内环境变化要特别关注 对于双重RAS阻断的证据仅仅是针对肾脏（如蛋白尿），而缺乏心血管保护的证据，且增加副作用发生,双重的RAS阻断的联合治疗方案ACEI+ARB缺乏明确的临床获益证据,专家观点：2009年2月 Franz H. Messerli教授,目前的临床研究结果和安全数据打碎了双重RAAS阻断对高血压，肾脏保护，和心衰治疗的光环。ACEI+ARB应该不再被应用于临床实践，除非有相反的证据出现,联合方案：从ESC/ESH2003到ESC/ESH2007,高血压治疗人类已经战胜的挑战：目标降压值、优化联合治疗,ESH/ESC2003和2007高血压指南对高血压联合治疗推荐药物的变化CCB药物基础地位未有动摇,Journal of Hypertension 2003, 21:10111053Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.,ESC/ESH 2003,ESC/ESH 2007,JSH 2009,JSH2009去除了阻滞剂的一线治疗地位，形成五角形联用方案，并凸显了钙拮抗剂在联合用药中的地位,Hypertens Res 2009; 32: 3107.,联合方案：从ESC/ESH2007到JSH2009,内容提要,肾实质性高血压肾血管性高血压 透析高血压肾移植高血压小结,肾血管性高血压的病因,发病机制,急性期 肾素依赖过渡期 水钠潴留 血管紧张素的作用 血浆肾素活性的进行性抑制 对侧肾的改变 压力利钠反应迟钝 自动调节受损,发病机制,慢性期 容量扩张：PRA，肾素依赖钠依赖 全身血管收缩：RAS（AT敏感性，局部RAS） 血管加压素 周围及中枢交感神经活性 钠转运受损 全身自动调节功能障碍 血管壁增厚 肾硬化,治 疗,药物保守治疗,经皮腔内肾动脉成形术,外科手术,药物治疗指征,肾动脉血流动力学意义不明确者不能耐受或拒绝手术者血压稳定，有肾功能损害者提示患侧肾脏可能发生进一步缺血性损害风险者，如B超发现患侧肾脏萎缩，肾脏纵轴8 cm已有肾功能损害者，单侧肾动脉狭窄患者SCr2.5 mg/dl；双侧肾动脉狭窄患者SCr3.0 mg/dl肾动脉狭窄合并主动脉严重病变者,抗高血压治疗理想方案,血压目标值 一般人群140/90mmHg 糖尿病或蛋白尿患者130/80mmHg需多种药物联合治疗肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂可能为治疗关键,经皮腔内肾动脉成形术指征,年轻患者纤维肌发育异常肾动脉狭窄70%双侧肾动脉狭窄孤立肾动脉狭窄,外科手术指征,肾脏长径9cm患侧与健侧肾PRA比1.5血管造影术远端血管狭窄有侧支循环形成,内容提要,肾实质性高血压肾血管性高血压 透析高血压肾移植高血压小结,透析高血压定义,在透析充分状态下，透析前平均动脉压（MAP）超过106mmHg，即收缩压140mmHg，舒张压90mmHg特殊类型:血液透析过程中发生的高血压(intradialytic hypertension)，指透析开始或进程中MAP较透析前升高超过l5mmHg，多发生在透析中、后期，且这一现象并不能随着血液透析超滤的增加得到有效改善,透析高血压流行病学,高血压发生率透析前 80%透析后 非糖尿病患者 65% 糖尿病患者 87%,透析患者合并高血压发生率比较,Am J Med 2003; 115:291,高血压= BP 140/90或接受抗高血压治疗,高血压= BP 150/85或接受抗高血压治疗,美国 2003 n=2535,14%,86%,SGH（新加坡综合医院） 2004 n=97,12%,88%,高血压= BP 140/90或接受抗高血压治疗,南京军区总医院 2008 n=188,27.1%,72.9%,正常血压,高血压,肾脏病与透析肾移植杂志，2008，17（2）：128-134,交感神经系统活性 超滤脱水 血管活性物质变化 ET-1 血管阻力 NE 肾素 前列环素 肾素 RAS 透析对降压药物清除 高血压 容量负荷 已存在高血压 心输出量,影响血液透析中高血压的因素,HD病人高血压治疗的主要目的,积极控制血压水平，减轻高血压引起的各种症候，提高生活质量防止与减少高血压导致的心、脑血管损害，全面降低心血管病的发生率与死亡率，逆转LVH、减少心梗、心衰、心绞痛，保护心脏功能，预防脑血管意外(保护肾功能 ，延缓肾功能进展，减少蛋白尿，已不再是治疗主要目的 ) HD病人高血压的治疗应采取综合措施,透析患者血压水平和死亡率的U型曲线现象,Luther JM Kidn Int 2008;73:667-668,一般透析患者 140/90mmHg 老年透析患者 160/90mmHg,血压控制的目标值,一般治疗 透析治疗 药物治疗 其他治疗,治 疗,一、一般治疗,限盐饮食 ：透析患者每日盐摄入在3-5g之间限水：对于少尿/无尿患者严格限制液体摄入量其他：体育运动，减肥，戒烟，避免应用升压药,高血压,难以耐受,透析低血压难以耐受,血压正常,正常,二、透析超滤治疗,升高,长时缓慢透析（8h）、短时每日透析（2h）、夜间透析均可降低血压和左心室肥厚逐步降低透析液中钠离子浓度可改善高血压,透析处方调整,三、抗高血压药物使用原则,从低剂量开始以减少不良反应联合应用：可增加疗效，减少副作用更换药物：一种药物疗效反应差或不耐受，应换另一种药，而非加大剂量选择长效制剂：提高患者治疗的依从性尽量选择不被透析清除的药物，选择透析可清除的药物应在透析过程中或透析后追加剂量,四、其他治疗,对于难以控制的高血压，双肾切除是最后的办法，但弊大于利双肾切除可使机体1，25-（OH）2D3产生丧失，钙吸收减少、贫血加重，对体液容量变化极为敏感，透析超滤易引起低血压,五、透析中高血压的治疗,除静脉用药外，舌下含服药常有很强的作用，且简单、方便舌下含开博通(25mg)与心痛定(10mg)的有效率为83%和90%，均10分钟起作用，维持2小时，开博通的副作用较少哌唑嗪（2mg)的有效率11%，不推荐使用,透析对各类降压药物的影响,引自Joline Chen ，Seminars in Dialysis，2006；19 (2) ：144,内容提要,肾实质性高血压肾血管性高血压 透析高血压肾移植高血压小结,肾移植后高血压的发病机制,激素水、钠潴留内皮素-1及血管紧张素对血压敏感性增加血管平滑肌糖皮质受体密度增高前列腺素生成减少CsA和FK506抑制钙神经蛋白，引起水钠潴留，血管收缩，交感兴奋，RASS激活CsA引起TGF-过度表达导致高血压FK506具有激素样作用,治 疗,药物治疗为主钙通道阻滞剂(CCBs)RAS抑制剂ACEI/ARB受体阻滞剂介入或手术纠正移植肾动脉狭窄双肾切除术,治疗目的：减轻移植肾损害、降低CVD风险,内容提要,肾实质性高血压肾血管性高血压 透析高血压肾移植高血压小结,不同疾病基础高血压的治疗目标值,疾 病 目标值(mmHg) 糖尿病肾病 130/80 非糖尿病肾病 130/80 肾血管性高血压 140/90 透