钙通道阻滞药

第21章 钙通道阻滞药Chapter 21 Calcium Channel Blockers,钙通道阻滞药 选择性阻滞电压依赖性钙通道 抑制钙离子内流 对抗钙离子的作用,第一节钙与钙通道,钙离子生理病理意义 细胞内钙的调节 钙通道的类型,一、钙离子生理病理意义,生理意义 在生物信息传递和内环境稳定中起重要作用 病理意义 钙超载 (calcium overload),二、细胞内钙的调节,细胞内外钙离子浓度 细胞内钙离子浓度变化,钠钙交换体,3Na+,钙通道,肌浆网,胞内钙离子浓度的升高,钠钙交换体,3Na+,钙通道,肌浆网,胞内钙离子浓度的降低,三、钙通道,钙通道为细胞膜上的一蛋白质小孔，可选择性透过一些二价阳离子，如Ca2+、Ba2+,三、钙通道,钙通道的类型 受体调控性钙通道（receptor operated calcium channel, ROC） 电压依赖性钙通道（voltage dependent calcium channel, VDC）,受体调控性钙通道（ROC） 主要存在于肌浆网，内质网等胞浆内细胞器膜上 是储钙释放入胞浆的途径 参与血小板聚集、血管收缩、NO释放、痛觉传导及腺体分泌等生理功能,电压依赖性钙通道（VDC） L型钙通道（long-lasting calcium channel）（ 最具药理学意义 ） T型钙通道（transient calcium channel） N型钙通道（neuronal calcium channel）,L型钙通道,存在部位： 各种细胞中，尤其是心肌和血管平滑肌细胞 功能： 兴奋-收缩偶联 兴奋-分泌偶联,L型钙通道,特点： 激活电位为10 mV，需要较强的去极化 开放持续时间长，失活慢,T型钙通道,存在部位： 心肌、神经元及血管平滑肌细胞中 功能： 心肌窦房结与神经元的起搏活动 静息膜电位时钙的跨膜运动 细胞的生长与增殖、激素的分泌,T型钙通道,特点： 激活电位为70 mV 激活不需要较强的去极化 开放持续时间短，失活快,N型钙通道,存在部位： 仅发现存在于神经组织中 功能： 主要触发递质的释放,L型钙通道,L型钙通道的分子结构1亚单位结构,L型钙通道的分子结构,1（175 kDa ） 2（143 kDa）L型钙通道 （ 30 kDa ） （27 kDa ）,协同或调控1功能亚单位, （54 kDa ）,主要功能单位,L型钙通道的分子结构,1亚单位的分子结构,第二节钙通道阻滞药,钙通道阻滞药的分类 钙通道阻滞药的作用机制 钙通道阻滞药的药理作用和临床应用、不良反应,一、钙通道阻滞药分类,WHO分类(1987年) 选择性 非选择性 按应用的时间先后分类,选择性非选择性,I 类苯烷胺类(phenylalkylamines, PAAs) ：维拉帕米(verapamil),II 类 二氢吡啶类(dihydropyridines,DHPs)：硝苯地平(nifedipine),III 类 地尔硫卓类(benzothiazepines, BTZs) ： 地尔硫卓(diltiazem),IV 类 氟桂利嗪类：氟桂利嗪(flunarizine),VI 类 其他类：哌克昔林(perhexiline),V 类 普尼拉明类：普尼拉明(prenylamine),按照研发轨迹及作用特点分类： 1. 第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫等 疗效稳定、不良反应少2. 第二代：尼卡地平、尼群地平、尼莫地平等 高度选择性，性质稳定、疗效确切3. 第三代：氨氯地平、普尼地平等 高度血管选择性，t1/2长、作用持久,二、作用机制,降低通道开放的频率，延长通道处于失活态的时间,膜内,膜外,药物结合位点,Dil,Ver,钙通道阻滞药作用特点,电压依赖性 膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强 频率依赖性,三、药理作用,(一) 对心肌的作用 负性肌力作用 负性频率 负性传导作用,抗心绞痛抗心律失常,保护缺血心肌作用 阻止Ca2+内流，防止钙超载 负性肌力、频率降低心肌耗氧 扩张冠状动脉血管，增加供血 抗血小板聚集，防止血栓形成,治疗心肌梗死,抗心肌肥厚作用 抑制内源性物质的促生长作用，防止或逆转左心室肥厚,治疗肥厚性心肌病,（二） 对平滑肌的作用 1. 血管平滑肌明显舒张动脉血管，对静脉血管无明显影响,舒张动脉血管 全身动脉 冠脉 脑血管 肾血管 肠系膜、肺血管 四肢血管,抗高血压,抗心绞痛,治疗脑血管疾病,治疗肾病,抗外周血管痉挛性疾病,抗肺动脉高压,2. 其他平滑肌对支气管平滑肌松弛作用较为明显，较大剂量时也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌,（三） 抗动脉粥样硬化 减轻Ca2+超载，减轻内皮损伤 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管顺应性 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 增加胆固醇水解，降低细胞内胆固醇水平,抗动脉粥样硬化,对红细胞膜的稳定作用 抑制Ca2+经电压依赖性钙通道内流，降低细胞内Ca2+浓度，增强红细胞的变形能力，降低血液黏滞度,（四） 对红细胞和血小板的作用,对血小板活化的抑制作用 抑制Ca2+内流，阻止血小板聚集与活性产物合成、释放 能促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜,（五） 对内分泌系统的作用 通过阻滞Ca2+内流而减少胞内Ca2+ 含量，抑制腺细胞的兴奋-分泌耦联过程，减少多种内分泌激素的分泌,（六）对肾脏的作用 扩张肾入球、出球小动脉，增加肾血流量及肾小球滤过率 抑制水和电解质的重吸收，有不同程度的排钠利尿作用 抑制肾脏肥厚特别是肾小球系膜增生，改善肾微循环,四、临床应用,(一) 心血管系统疾病 1、防治心绞痛 变异型心绞痛(variant angina) 劳累型心绞痛(exertional angina)或稳定型心绞痛 不稳定型心绞痛(unstable angina),2、抗高血压 扩血管作用强度依次为硝苯地平维拉帕米地尔硫卓 二氢吡啶类药硝苯地平、尼卡地平等扩张外周血管作用较强，用于控制严重高血压 维拉帕米和地尔硫卓可用于轻、中度高血压,3、治疗心律失常 对室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良效 4、治疗心肌梗死 早期使用地尔硫卓和维拉帕米，可显著减少再次心肌梗死及梗死后难治性心绞痛的发生率,5、治疗充血性心力衰竭 当充血性心力衰竭合并心绞痛或高血压时，可应用钙通道阻滞药 对心室舒张功能障碍型心力衰竭的疗效尤佳,6、抗动脉粥样硬化 防止新的血管损伤形成，延缓动脉粥样硬化的发展,7、治疗肥厚型心肌病 可减轻高血压引起的左室肥厚，非二氢吡啶类作用较优 维拉帕米可改善运动耐量及舒张功能，减轻心肌缺血，减轻左室流出道狭窄,(二) 其他系统疾病 1、脑血管疾病 预防蛛网膜下隙出血引起的脑血管痉挛 治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等 防治偏头痛,2、周围血管性疾病 雷诺病(Raynauds disease) 3、呼吸系统疾病 原发性肺动脉高压、低氧血症 支气管哮喘尤运动性哮喘 4、其他 防治早产、消化性溃疡、糖尿病肾病等,本类药物均为脂溶性药物，口服给药易被胃肠道吸收，但因首关消除明显，其生物利用度不高。血浆蛋白结合率较高，血浆游离药物浓度较低。主要在肝代谢，t1/2相差较大(1.364 h)。其代谢产物主要经肾排出，肾原形排泄极少。,五、体内过程,Pharmacokinetic parameters of commonly used calcium antagonists,六、不良反应,常见 有头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿，在二氢吡啶类药物中更为多见 胃肠道反应有恶心、食管反流、呕吐。维拉帕米还可引起便秘，长期治疗偶牙龈增生,严重的不良反应如低血压 在左室收缩功能降低患者，可加重心力衰竭 在心脏传导系统疾病患者，服用维拉帕米和地尔硫卓时，可能会导致心动过缓或心脏停搏,七、禁忌证,基础血压偏低、左室收缩功能减弱、病窦综合征和房室结传导阻滞的患者慎用 预激综合症患者禁用,第三节常用的钙通道阻滞药,维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓,维拉帕米（verapamil）,药理作用 对心脏的作用 降低窦房结自律性，减慢房室结传导；对心脏的负性肌力作用强既可激活磷酸二酯酶促进钙调素和钙的结合，又可直接抑制胞内收缩蛋白,对血管的作用 舒张冠状动脉，增加缺血心脏冠脉流量和冠脉侧支循环 舒张外周血管，降低血压 其扩血管作用较二氢吡啶类弱，降压作用所引起的反射性交感神经兴奋也较弱,临床应用,室上性心动过速 （首选药） 心房扑动及心房颤动 劳累型心绞痛及变异型心绞痛 轻、中度高血压 肥厚型心肌病,不良反应 常见便秘。头痛、面红、眩晕及瘙痒等。 静脉注射可能出现低血压，其次为房室传导障碍，尤其在窦房结及房室结功能不良患者。严重者可致室性停搏。 病窦综合征、房室传导障碍、心动过缓、洋地黄中毒、低血压、心力衰竭、孕妇等禁用。,硝苯地平（nifedipine）,药理作用 对心脏的作用 对离体心脏作用 全身给药时对心脏的作用,对血管的作用 扩血管作用较其心脏抑制作用强 选择性扩张阻力血管，对高血压患者血压降低更显著 明显扩张冠状血管，解除冠状动脉痉挛，增加冠状动脉血流量,临床应用,抗高血压 不同程度高血压 抗心绞痛 变异型心绞痛首选 抗心力衰竭 治疗雷诺综合征 其他 肺动脉高压,药物相互作用 与血浆蛋白结合率高的phenytoin、quinidine、digitoxin等合用，可竞争性抑制，使药物作用和毒性增加。 Propranolol 可增加nifedipine的生物利用度，diltiazem可提高其血浆水平，cimetidine则抑制其肝代谢，合用时均可使nifedipine扩血管作用增强，毒性增加。,不良反应 头痛、低血压、肢端麻木、面部潮红、下肢水肿、眩晕。 低血压、肥厚型梗阻性心肌病及严重动脉缩窄者禁用。 心力衰竭、不稳定型心绞痛发作者慎用。,尼莫地平（nimodipine）,选择性舒张脑血管平滑肌，改善脑组织血液循环 长期使用对大脑的记忆功能有保护及促进作用 治疗脑血管痉挛、脑缺血及蛛网膜下隙出血,氨氯地平（amlodipine）,吸收较慢，起效缓慢，作用时间长 能扩张外周血管和冠状动脉，降低血压，增加冠脉血流量 反射性交感神经兴奋作用较弱 能防止和逆转心血管重构,尼索地平,是已知的最强的钙通道阻滞药 主要用于高血压和心绞痛的治疗,地尔硫卓（diltiazem）,药理作用 与维拉帕米类似，其直接减慢心率的作用较强。负性肌力作用弱于维拉帕米 舒张大冠状动脉及侧支循环，增加侧支循环血流量 舒张外周血管，降低血压,临床应用,抗高血压：轻、中度高血压 抗心绞痛 抗心律失常 治疗肥厚型心肌病,药物相互作用 可升高digitoxin血浆浓度，增加其毒性，合用时digitoxin剂量应适当减少。 与amiodarone合用可致窦性停搏。 Cimetidine增加该药血浆浓度，药理作用和毒性均增加。,不良反应 少见。主要为药疹、便秘、头痛、面红、眩晕、踝部水肿等，多在较高剂量时出现。静脉注射时，可能出现对房室结及心肌的抑制作用。禁忌证同verapamil。,氟桂利嗪 （fl