左西孟旦的临床应用

正性肌力药物新进展左西孟旦注射液的临床应用 主要内容 急性心衰治疗现状左西孟旦的作用机制左西孟旦的循证证据左西孟旦应用注意事项 冠心病高血压心肌病糖尿病 瓣膜疾病 Whatcausesheartfailure 其他病因 肥胖 心律失常 高盐饮食 族史 酗酒 滥用药 治疗不及时 随着社会的老龄化和急性心肌梗死死亡率的减低 心衰的患病率日益增长 全球心衰患者的数量已高达2250万 仍以每年200万的速度递增 我国成年人心衰的患病率为0 9 目前35 74岁成年人中仍约有400万的心衰患者 FraminghamHeartStudyinAtlasofHeartDiseases 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 生存率 心衰诊断后时间 年 心衰 心血管病的杀手 心衰患者生存率 0246810 5年存活率与恶性肿瘤相仿 中国心衰死亡率居高不下 中国心血管病杂志2007年12月第35卷第12期 急性心力衰竭是心衰患者死亡的主要原因 中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期 我国心衰住院率只占同期心血管病的20 但病死率却占40 其中59 的心衰患者死于急性心力衰竭 急性心衰常危及生命 必须紧急施救和治疗 各国重视急性心衰的原因不言而喻2005年欧洲心脏病学会 ESC 首次颁布了急性心衰的防治指南随后发表的AHA ACC心衰指南中也包含了急性心衰的内容 2008年 2009年 2010年中国发布了急性心力衰竭的诊断和治疗指南 急性心衰诊断和治疗指南 急性心力衰竭诊断和治疗指南 中华心血管病杂志 2010 38 195 急性心衰治疗的首要目标 ACEP2007与ESC2008指南共同指出急性心衰的抢救与治疗首先要达到的即刻目标改善症状 稳定血液动力学状况 AnnEmergMed 2007 49 627 669 EuropeanHeartJournal 2008 29 2388 2442 ACEP 美国急诊医师学会ESC 欧洲心脏病学会 改善症状改善工作能力提高生活质量提高生存率 急性心衰治疗方案 吸氧吗啡 ESC2008心衰指南EHJ 2008 29 2388 2442 传统正性肌力药物存在的问题 洋地黄类 多巴胺多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制剂 安全范围小不能提高远期生存率不能改善心室舒张功能 急性心衰使用 极易耐受不能长期用药 易诱发恶性心律失常 长期应用死亡率增加 抑制Na k ATP酶 激活腺苷环化酶 抑制磷酸二酯酶 收缩蛋白 肌球蛋白和肌动蛋白调节蛋白 原肌球蛋白 Tm 和肌钙蛋白 Tn 钙离子 在兴奋的电信号转化为机械收缩的过程中发挥中介作用ATP 能量来源 正常心肌收缩和舒张的分子基础 肌球蛋白 肌动蛋白 原肌球蛋白 肌钙蛋白 肌球蛋白 肌动蛋白 原肌球蛋白 肌钙蛋白 肌钙蛋白的调节作用 肌动蛋白 正常心肌兴奋 收缩偶联 Ca2 在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网 肌肉舒张 洋地黄 受体激动剂磷酸二酯酶抑制剂 G s 腺苷酸环化酶 Ca2 外膜 内膜 ATP cAMP PKA 与G蛋白耦联 受体被激动剂 受体被激动后与G蛋白耦联 激活腺苷酸环化酶 促进cAMP生成 cAMP增加后 使蛋白激酶A磷酸化过程增强 使与磷酸化相关的离子通道构型改变 离子通道通透性增强 Ca 内流增加 磷酸二酯酶抑制剂 Ca2 内流增加的结局 Ca2 内流增加 增加死亡率 增加心肌耗氧 诱发恶性心律失常 影响心肌舒张 DIG研究 1997年 受体被激动剂 磷酸二酯酶抑制剂 Ca2 增敏剂 提高Ca2 与肌钙蛋白的亲和力 型钙增敏剂通过直接作用或变构调节提高Ca2 与肌钙蛋白C的亲和力 增加心肌收缩力 左西孟旦 悦文 国外商品名 Simdax 主要内容 急性心衰治疗现状左西孟旦的作用机制左西孟旦的循证证据左西孟旦应用注意事项 Ca2 增敏作用 增加心肌收缩力ATP敏感性K 通道开放作用 血管扩张轻度抑制磷酸二酯酶作用 左西孟旦的作用机制 急性心力衰竭诊断和治疗指南 中华心血管病杂志 2010 38 195 左西孟旦机制 Ca2 增敏作用 左西孟旦直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C Tnc 的氨基酸氨基末端结合 加Tnc与Ca2 复合物的构象稳定性 促进横桥与细肌丝的结合 增加心肌收缩力 当收缩期细胞内Ca2 浓度升高时 此药与cTnC结合 而当舒张期Ca2 浓度下降时 药物从cTnC上解离下来 即所谓 选择性收缩期Ca2 增敏作用 因此其在增加心肌收缩力的同时不影响舒张功能增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2 浓度 因此 左西孟旦不引起因细胞内Ca2 超载导致的心律失常不需要增加细胞内Ca2 转运能 因而不引起心肌耗氧量增加和交感神经激活 左西孟旦Ca2 增敏作用为Ca2 浓度依赖性 13例患者 在严重心衰患者左西孟旦改善血流动力学不激活交感神经 13例心衰患者 比较基线和用药后48小时各项指标左西孟旦12ug kg 10分钟内静推 0 1ug kg min 24小时 患者基线资料 微神经电图 Microneurography 左西孟旦对交感神经活性的影响 心率血压乘积 BNP 肌肉交感活性 左室射血分数 Ca2 增敏作用 增加心肌收缩力ATP敏感性K 通道开放作用 血管扩张轻度抑制磷酸二酯酶作用 左西孟旦的作用 左西孟旦扩张血管的机制ATP敏感性K通道开放 左西孟旦能够扩张冠状血管 肺血管 脑血管等许多组织血管 降低肺动脉压 肺毛细血管楔压 总外周血管阻力 尽管对其机制进行了广泛的研究 但是仍未明确目前认为可能的主要机制是激活了血管平滑肌和小阻力血管的ATP敏感性K通道ATP敏感性K通道开放使细胞膜超级化 抑制钙离子内流 同时激活钠钙交换体将钙排出 使得细胞内钙减少 导致血管扩张 ATP敏感性钾通道分类 细胞膜上的KATP sarcolemmalKATPchannel sKATP 线粒体膜上的KATP mitochondrialKATP mitoKATP 血管平滑肌细胞膜KATP通道开放 K 外流 使膜电位低于 90mv 静息膜电位加大 呈超极化状态细胞膜超极化 电压依赖性钙通道 T型 难以激活 细胞外Ca2 内流减少同时又通过Na Ca2 交换机制促进细胞内Ca2 外流 增加细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2 增加最终使细胞内Ca2 浓度降低 致使血管平滑肌松弛 细胞膜上的KATP ControlledhypotensiondrugsQinBangyong2007 5 KATP其对微血管的扩张作用逐级增强 左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管 增加冠脉血流量 降低冠脉循环阻力 这是KATP左独特的作用硝酸酯类 小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶钙拮抗剂 微血管上缺乏L型钙通道 主要为T型钙通道 细胞膜上的KATP 左西孟旦对人冠状动脉 左室壁张力和心肌氧摄取的作用 研究方法 10例冠心病患者进行左 右心导管检查左西孟旦24ug kg10分钟内静脉注射定量冠脉造影基线和用药30分钟后检测冠脉血流 冠脉内多普勒导丝 血流动力学和超声心动图 超声心动图指标改变 左室射血分数增加20 收缩期室壁应力减低48 血流动力学改变 心率增加主动脉压降低肺毛压减低37 心搏量增加9 血管阻力减低18 冠脉血流增加45 冠脉阻力减低36 冠脉内径增加10 11 对冠脉的影响 心肌氧摄取减低9 ATP敏感性钾通道分类 细胞膜上的KATP sarcolemmalKATPchannel sKATP 线粒体膜上的KATP mitochondrialKATP mitoKATP 线粒体的功能 通过激活呼吸链产生ATP 细胞生命活动所需能量80 由线粒体提供 因此被称之为能量加工厂调节细胞凋亡通过储存钙调节钙离子浓度 降低线粒体内钙超载 保护心肌细胞 心肌缺血预处理样的保护作用抑制心肌细胞凋亡 线粒体KATP通道开放具有心肌保护作用 左西孟旦可激活线粒体KATP通道 使线粒体内膜对K 通透性增加 线粒体上KATP电流增加 可防止线粒体基质挛缩和膜间隙扩张 促进线粒体基质膨胀 线粒体基质膨胀可刺激电子转换 脂肪酸氧化及增加ATP的合成 从而改善细胞的氧化代谢 抵抗心肌缺血 再灌注损伤 左西孟旦可通过开放KATP通道 预防钙超载 稳定细胞膜和线粒体膜结构 减少氧自由基的产生 姜慧芳 连燕虹 方军 张永强 高春霖 吕国义 心脑血管病防治 2009年10月9卷5期 Ca2 增敏作用 增加心肌收缩力ATP敏感性K 通道开放作用 血管扩张轻度抑制磷酸二酯酶作用 左西孟旦的作用 左西孟旦机制 抑制磷酸二酯酶 左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶 主要是磷酸二酯酶III 的活性 产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用 使cAMP降解受阻 cAMP含量增加 进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加 然后作用于cAMP介导的信息传递 使细胞内cAMP的含量上升 促进钙通道膜蛋白磷酸化 Ca2 内流增加 心肌收缩得到加强但只有在左西孟旦的浓度 0 3 mol L时才发挥此作用 临床推荐使用的剂量范围 0 03 0 3 mol L 内并不出现此作用而且与磷酸二酯酶抑制剂相比 它不会发生cAMP依赖的肌钙蛋白 的磷酸化所引起的肌丝对Ca2 敏感性降低 左西孟旦的作用 EuropeanHeartJournal 2006 27 1908 1920 双重机制 显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状 Ca2 浓度依赖性结合TnC 增强心肌收缩 激活ATP敏感性K 通道 扩张血管 不影响细胞内Ca2 浓度不影响心脏舒张功能不激活交感神经系统不增加心肌耗氧量 开放平滑肌细胞膜ATP敏感性K通道而扩张血管 减轻心脏的前后负荷 扩张微血管 降低冠脉循环阻力开放线粒体膜ATP敏感性K通道保护心肌 PORTLAND 左西孟旦的临床研究 SURVIVE REVIVE 1REVIVE 2 RUSSLAN CASINO LIDO 国内研究 左西孟旦在欧美国家应用近十年 能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学 不增加死亡率 作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂 将成为心衰药物治疗中的一个重要选择 2002年 2002年 2005 2004 2007 2004年 2004年 2010中国急性心衰诊疗指南 正性肌力药物适用于低心排量综合征 可缓解组织低灌注所致的症状 保证重要脏器的血液供应 血压较低和对血管扩张药物及利尿剂不耐受或反应不佳的患者尤其有效药物洋地黄类 a类C级 多巴胺多巴酚丁胺 a类C级 磷酸二酯酶抑制剂 b类C级 左西孟旦 a类B级 主要内容 急性心衰治疗现状左西孟旦的作用机制左西孟旦的循证证据左西孟旦应用注意事项 左西孟旦静脉注射与多巴酚丁胺对比研究 LIDO研究 Lancet2002 360 196 202 LIDO研究设计 研究人群随机 双盲 平行组对照研究 203例严重低排心衰患者 LVEF 0 35 心指数15mmHg 随机分为左西孟旦组 n 103 和多巴酚丁胺组 n 100 用药方法左西孟旦 24 g kg 10min静推 0 1 g kg min24小时 多巴酚丁胺 5 10 g kg min持续静点研究终点一级终点 24小时血流动力学改善 主要指标为心排量 30 肺楔压降低 25 Lancet2002 360 196 202 28 15 血流动力学达标率达标率 0 5 10 15 20 25 30 左西孟旦组 n 103 多巴酚丁胺组 n 100 Lancet2002 360 196 202 左西孟旦组24h血流动力学达标率显著高于多巴酚丁胺组 P 0 022 血流动力学达标率 CO增加 30 和PCWP降低 25 LIDO研究结果 Lancet2002 360 196 202 用药6个月后左西孟旦组死亡率显著低于多巴酚丁胺组 20 25 30 35 40 左西孟旦组 n 103 多巴酚丁胺组 n 100 降低31 58 26 38 患者死亡率 P 0 029 LIDO研究结果 LIDO研究 安全性良好 Lancet2002 360 196 202 7 13 0 2 4 6 8 10 12 14 心绞痛 胸痛和心梗 心律失常 0 4 事件发生例数 人 左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组 CASINO研究是比较失代偿性心力衰竭患者应用左西孟旦 多巴酚丁胺和安慰剂的疗效和安全性患者随机接受24h左西孟旦 多巴酚丁胺或安慰剂静脉治疗 计划入选600例患者 在治疗后1个月 6个月和1年进行死亡率的评估 联合终点是死亡和因心力衰竭加重而再次入院由于中期分析显示左西孟旦组生存率明显高于多巴酚丁胺组和安慰剂组 故该研究仅入选了299例患者就提前终止 CASINO研究 CASINO研究左西孟旦降低1 6个月死亡率 1个月时左西孟旦组死亡率低于多巴酚丁胺组 与安慰剂相同 6个月时左西孟旦组死亡率低于多巴酚丁胺组和安慰剂组 PORTLAND研究 2004 PORTLAND研究 研究简介左西孟旦在美国上市后研究研究规模共入选15中心129例患者终点设计一级终点 24小时和5天的临床有效性和安全性二级终点 NYHA 尿排出量以及血肌酐 JCardiacFail2004 10 suppl 4 131 PORTLAND研究 一级终点 JCardicacFail2004 10 suppl 4 131 绝大多数患者使用左西孟旦后有明显改善 SAE Severeadverseevents PORTLAND研究 NYHY心功能分级 JCardiacFail2004 10 suppl 4 131 3 8 P 0 001 P 0 001 3 1 2 7 基线24小时5天 NYHA分级 左西孟旦降低患者NYHA 显著改善症状 PORTLAND研究 尿量 基线24小时5天 尿排出量 L 24h P 0 001 P 0 001 1 48 2 51 1 95 左西孟旦增加患者尿排出量 减少循环容量 降低心脏负荷 JCardicacFail2004 10 suppl 4 131 PORTLAND研究 血肌酐 15 51514 514 基线24小时5天 血肌酐水平 mg L 15 4 P 0 001 P 0 009 14 4 14 1 左西孟旦显著降低患者血肌酐水平 保护肾脏功能 JCardicacFail2004 10 suppl 4 131 左西孟旦增加患者左室射血分数 23 98 14 97 0 00 5 00 10 00 15 00 20 00 25 00 30 00 左西孟旦组 119 多巴酚丁胺组 109 左心室射血分数增加率 P 0 05 左西孟旦治疗ACHF中国 期临床试验 王雷 等 静脉注射左西孟旦治疗重度失代偿心衰患者的疗效分析中华心血管病杂志 2010 38 6 左西孟旦与多巴酚丁胺在急性失代偿心衰患者中的随机对照研究 SURVIVE研究 研究目的评价短期注射左西孟旦与多巴酚丁胺对急性失代偿心衰患者远期死亡率的影响 随机 双盲 双模拟对照研究研究对象9个国家35个中心1327例急性失代偿心衰需要住院的患者 静脉利尿剂及血管扩张剂效果不佳需要正性肌力药物注射 随机分为左西孟旦组 n 664 和多巴酚丁胺组 n 663 用药方法左西孟旦组 12 g kg min10分钟静推 0 1 g kg min50分钟 0 2 g kg min23小时 多巴酚丁胺组 0 5 g kg 最大可增至40 g kg 维持24小时 SURVIVE研究 主要终点180天全因死亡率二级终点全因死亡率24小时BNP变化存活天数和出院人数24小时呼吸困难改善情况24小时患者整体评价180天心血管死亡率 患者基线用药 研究结果 180天全因死亡率 研究结果 左西孟旦降低BNP 心衰发生率 左西孟旦组81 12 3 vs多巴酚丁胺组112 17 P 0 02在既往有心衰病史的患者的亚组中 左西孟旦组降低5天死亡率左西孟旦组房颤 低钾血症 头痛的发生率较高结论 与多巴酚丁胺相比 左西孟旦降低患者BNP水平 早期获益 但降低180天远期死亡率及其他二级终点事件等方面与多巴酚丁胺无显著区别 研究结果左西孟旦对血压和心率的影响 增加心输出量 每搏输出量 和射血分数改善患者症状和神经内分泌 降低BNP等 降低肺动脉楔压 体循环阻力和肺循环阻力 其血流动力学反应可维持数日不增加死亡率 左西孟旦用于急性心力衰竭患者小结 左西孟旦改善远期预后 ArqBeasCadiol IF 1 14 IF 0 94 IF 6 80 45项研究 5480例患者 入组人群 左西孟旦 对照 左西孟旦组死亡率下降20 外科 左西孟旦组死亡率下降48 5 8 vs12 9 内科 左西孟旦组死亡率下降33 20 vs25 6 左西孟旦缩短心衰患者住院天数 副作用 左西孟旦减少心肌梗死发生率增加室性和室上性心律失常 增加低血压发生率 增加心输出量 每搏输出量 和射血分数改善患者症状和神经内分泌 降低BNP等 降低肺动脉楔压 体循环阻力和肺循环阻力 其血流动力学反应可维持数日不增加死亡率 左西孟旦用于急性心力衰竭患者 改善患者预后 主要内容 急性心衰治疗现状左西孟旦的作用机制左西孟旦的循证证据左西孟旦应用注意事项 左西孟旦不良反应和禁忌症 常见不良反应头痛 低血压 低血钾 心动过速主要禁忌显著影响心室充盈或 和射血功能的严重阻塞性心脏疾病严重的肝 肾 肌酐清除率 30ml min 功能损伤的患者严重低血压和心动过速患者有尖端扭转型室速病史的患者 左西孟旦药代动力学特点 清除半衰期为1小时 但在体内经乙酰化后形成活性代谢产物OR 1896 OR 1855 与左西孟旦作用相似 活性代谢产物的半衰期大约是80h 因为有这种活性代谢产物 停止左西孟旦给药若干天后仍能保持良好的血流动力学效应建议的治疗时间为24小时 血液动力学效果可维持数天至一周 左西孟旦 临床使用推荐 推荐剂量当收缩压 100mmHg时可给予负荷量6 12ug kg 大于10分钟静脉推注 以后维持量为0 05 0 2ug kg 根据血压调节剂量 收缩压 100mmHg者无需负荷量 直接用维持剂量 以防止发生低血压 悦文使用举例 以70kg体重为例负荷剂量 10 g kg维持剂量 0 1 g kg min24小时用量 70 10 0 1 70 60 24 10780 g 10 78mg 规格 5ml 12 5mg 支 需用5 的葡萄糖水配置 患者一周期1支左右 左西孟旦是各国指南推荐等级最高正性肌力药物 a类建议 B级证据 悦文临床应用小结 急性失代偿心力衰竭心脏手术围术期改善急性失代偿心力衰竭患者肾功能右心功能不全 心肌顿抑 祝大家心情愉快 左西孟旦应用中的一些问题 左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者 左西孟旦是否可以连续给药 左西孟旦是否可以与其他药物联合应用 左西孟旦在充分排除液体的患者是否获益 左西孟旦不用负荷量是否获益 新型钙增敏剂左西孟旦治疗急性心肌梗死左心衰患者的疗效和安全性研究 RUSSLAN研究 研究内容评价左西孟旦治疗急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的安全性和疗效 多中心随机 双盲 安慰剂对照研究研究分组540例患者随机分为左西孟旦组402例 4种不同剂量左西孟旦0 1 0 4 g kg min 安慰组102例研究终点一级终点 低血压或心肌缺血事件二级终点 心衰恶化死亡风险 全因死亡 14天死亡和回顾性分析180天死亡 EurHeartJ 2002 23 1422 1432 研究结果 左西孟旦降低24小时死亡和心衰恶化联合终点 研究结果 左西孟旦降低14天死亡率 RUSSLAN研究 低血压和心肌缺血 EurHeartJ 2002 23 1422 1432 一级终点 低血压或心肌缺血事件 两组无差异仅最高剂量时低血压或心肌缺血事件增加 0 4 g kg min P 0 054 低血压或心肌缺血发生率 RUSSLAN研究 死亡或恶化率 左西孟旦组的死亡或恶化率均显著低于安慰剂组14日死亡率明显下降 11 7 VS19 6 P 0 031 180天死亡率明显下降 22 6 vs31 4 P 0 053 EurHeartJ 2002 23 1422 1432 11 7 19 6 P 0 031 P 0 033 P 0 044 左西孟旦应用中的一些问题 左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者 左西孟旦是否可以连续给药 左西孟旦是否可以与其他药物联合应用 左西孟旦在充分排除液体的患者是否获益 左西孟旦不用负荷量是否获益 左西孟旦长期应用治疗试验 左西孟旦长期应用治疗研究 研究目的持续左西孟旦给药能否给慢性失代偿心衰患者更多获益 给药方法每隔3周使用一次 持续使用5次 每次24小时25例失代偿慢性心衰患者 随机分为左西孟旦组 n 17 和安慰剂组 n 8 观测指标每次给药前后及末次给药后30天检测超声和各项生化指标 Heart2006 92 1768 1772 超声和各项生化指标的比较 基线与治疗后比较 Heart2006 92 1768 1772 左西孟旦显著改善射血分数降低BNP水平 患者射血分数 患者NT proBNP水平 pg ml 22 26 23 22 1547 966 1302 1529 射血分数 NT proBNP水平 P 0 05 连续应用左西孟旦持续稳定的改善心衰患者左室收缩和左室容量 调节神经内分泌的过度激活 不引起心肌损伤 为进展性心衰患者的治疗提供了一个新途径 左西孟旦长期应用治疗试验结论 左西孟旦应用中的一些问题 左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者 左西孟旦是否可以连续给药 左西孟旦是否可以与其他药物联合应用 左西孟旦在充分排除液体的患者是否获益 左西孟旦不用负荷量是否获益 左西孟旦与其他药物联用 联用多巴酚丁胺 联用 阻滞剂 联合用药 其它药物 与多巴酚丁胺联用 AmJCardiol 2004 94 1329 1332 联用多巴酚丁胺疗效优于多巴酚丁胺单药治疗 右心室压力 肺动脉揳压 P 0 001 P 0 010 P 0 002 AmJCardiol 2004 94 1329 1332 与多巴酚丁胺联用 与 受体阻滞剂联用 n 69n 33n 67n 28左西孟旦多巴酚丁胺 P 0 01