胆固醇代谢平衡调控PPT课件

1 胆固醇代谢平衡调控 2 胆固醇的化学结构式 Nobellaureates 1928Windans阐明胆固醇的结构1964Bloch Lynen阐明胆固醇从头合成途径1985MichaelS Brown JosephL Goldstein发现低密度脂蛋白受体 阐明胆固醇代谢的调节机制 3 胆固醇的生物学功能 Phospholipid ModifiedfromMolecularBiologyoftheCell 1994 Saturated Unsaturated FattyAcid Polarheadgroup 4 caveolae 5 胆固醇代谢异常与疾病 Cardiovasculardisease Obesity Gall stone Abnormalofcholesterolmetabolism 6 脂肪肝 Fattyliver 7 胆固醇代谢平衡 8 胆固醇代谢平衡调控途径 一 胆固醇合成途径 负反馈调控 二 胆固醇吸收途径 三 胆固醇外排途径 1 SREBPs转录水平调控 2 胆固醇合成关键限速酶HMGCR蛋白降解调控 1 低密度脂蛋白受体 LDLR 介导的胆固醇吸收 2 NPC1L1介导的肝肠内游离胆固醇的吸收 9 一 胆固醇合成途径 10 WangX BriggsMR HuaX YokoyamaC GoldsteinJL BrownMS Nuclearproteinthatbindssterolregulatoryelementoflowdensitylipoproteinreceptorpromoter II Purificationandcharacterization JBiolChem 1993Jul5 268 19 14497 504 YokoyamaC WangX BriggsMR AdmonA WuJ HuaX GoldsteinJL BrownMS SREBP 1 abasic helix loop helix leucinezipperproteinthatcontrolstranscriptionofthelowdensitylipoproteinreceptorgene Cell 1993Oct8 75 1 187 97 WangX SatoR BrownMS HuaX GoldsteinJL SREBP 1 amembrane boundtranscriptionfactorreleasedbysterol regulatedproteolysis Cell 1994Apr8 77 1 53 62 胆固醇合成负反馈调控 SREBPs 膜结合的转录因子 11 SREBPs调控的目的基因 12 13 胆固醇合成途径限速酶 HMGCR HMGCR 14 Lanosterol是调节HMGCR的内源分子 SongBLetal CellMetab 2005 15 HMGCR通过泛素蛋白酶体途径降解 SeverN SongBL YabeD etal JBC 2003SongandDebose boyd JBC 2004 A C 16 泛素蛋白酶体途径 17 甾醇调控HMGCR降解的分子机制 Cao J Wang J etal CellMetab 2007 18 二 胆固醇吸收途径 19 20 细胞内胆固醇的动态运输平衡 FrederickR MaxfieldandIraTabas Nature 2005 21 家族性高胆固醇血症 低密度脂蛋白受体突变 FamilialHypercholesterolemia FH 杂合子患者血清总胆固醇较正常人高出1 2倍纯合子患者血清总胆固醇较正常人高出6 8倍 杂合子患者发生率为1 500纯合子患者发生率为1 1 000 000 杂合子患者男性30 40岁时 患CAD 23 患者在50岁以前死于CAD 50 患者在60岁时明显的CAD症状 纯合子患者十几岁时 有严重的心血管事件甚至死亡 22 LDLR突变 黄色瘤 23 FH患者 LDLR突变 眼底脂质渗出 正常人 24 LDL来源胆固醇在溶酶体中的运输 HyockJooKwon etal Cell 2009 25 JoannaP Davies JBC 2000 NPC1的拓扑结构 26 EugeneD Carstea etal Science 1997 NPC疾病的细胞学表型 27 NPC疾病 Niemann PickDiseaseTypeC 临床表型 NPCisoneofseveralinheriteddiseasesofcholesterolmetabolism Symptom 1 Enlargedliverandspleen2 Progressivelossofmotorskills learningproblems feedingdifficulties dementia andseizures3 ProgressivecentralnervoussystemdegenerationThemajority 95 ofthepatientshavebeenclassifiedasnpc1 28 NPC1L1在胆固醇吸收过程中发挥重要作用 ScottW Altmann etal Science 2004 A B C Xieetal JLR 2012 29 NPC1L1介导的胆固醇在小肠中的吸收过程 30 NPC1L1的拓扑结构 Wang J Chu B B et al JLR 2009 31 NPC1L1在细胞内循环转运与介导胆固醇吸收的分子机制 WangandSong 2012 BBAXieetal