从作用机理看晚期乳腺癌内分泌治疗策略

从作用机理看晚期乳腺癌内分泌治疗策略 医学审批编号419 616 022 内分泌药物作用机制氟维司群介绍 目录 内分泌治疗原则 E ER ER ER E E E 雌激素 1 CKOsborneetal BritishJournalofCancer 2004 90 Suppl1 S2 S62 PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015 ER AF2 AF1 他莫昔芬 T ER AF2 AF1 氟维司群 F 选择性ER调节剂vs下调剂 SERD ER基因转录 拮抗作用激动作用部分激动 拮抗作用 AnthonyHowelletal CANCER2000 89 4 817 825 芳香化酶抑制剂阻断雄激素转换成雌激素并不直接作用于雌激素或雌激素受体 E ER ER ER E E E 雌激素 芳香化酶抑制剂 促性腺激素 FSH LH 卵巢 GnRH激动剂下调LHRH受体 雄激素 肾上腺 绝经后 F Lumachietal CurrMedChem 2011 18 4 513 22CKOsborneetal BritishJournalofCancer 2004 90 Suppl1 S2 S6 AI耐药 ER配体结合区 LBD 突变 导致ER不依赖于雌激素而激活 对AI产生耐药 原发 早期转移性乳腺癌 晚期转移性乳腺癌 ESR1 突变率 Robinson DRetal Nature2013 Jeselsohnetal CCR2014 乳腺癌的内分泌治疗与耐药 对于MBC患者 一线内分泌治疗的PFS为6 12个月 二线内分泌治疗的响应率仅约20 治疗有效性随疾病进展和多线内分泌治疗逐渐下降 耐药 PaikS ShakS TangG etal NEnglJMed351 2817 26 2004DalmauE Armengol AlonsoA MunozM etal Breast23 710 20 2014vandeVijverMJ HeYD van tVeerLJ etal NEnglJMed347 1999 2009 2002 氟维司群作用机制 氟维司群 新型雌激素受体下调剂Faslodex FaslodexistheonlyETthattargets bindsto blocksanddegradestheER makingitamorepotentinhibitoroftheERpathwaythanAI sandtamoxifen WomenwithABClivelongerwhentreatedwithFaslodex500mg comparedtootherET TheFaslodex500mgsurvivalbenefitisachievedwithoutexposuretochemo liketoxicityordetrimenttopatientQOL氟维司群是唯一一个结合 阻断并且降解ER的内分泌药物 创新机制 精准靶向雌激素受体结合力是三苯氧胺的100倍1降解ER受体 对AI耐药的患者依然有效2全面阻断信号传导通路 抑制肿瘤生长 JohnF Robertsonetal CANCERRESEARCH61 6739 6746ToyW etal NatGenet 2013Dec 45 12 1439 45 氟维司群的技术特性 氟维司群注射液适应证 用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的 或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后 包括自然绝经和人工绝经 雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌 WakelingAE DukesM BowlerJ CancerRes51 3867 73 1991OsborneCK WakelingA NicholsonRI BrJCancer90Suppl1 S2 6 2004HuXF VeroniM DeLuiseM etal IntJCancer55 873 6 1993 氟维司群的技术特性 药理学特点对ER单一拮抗 下调ER 具有剂量依赖性 药动学特点吸收 口服利用率低 肌注本品长效制剂后 氟维司群被缓慢吸收 约在第7天后可达最大血药浓度 Cmax 并可维持1个月以上 每月注射一次氟维司群 约在6剂后可达稳态 WakelingAE DukesM BowlerJ CancerRes51 3867 73 1991OsborneCK WakelingA NicholsonRI BrJCancer90Suppl1 S2 6 2004HuXF VeroniM DeLuiseM etal IntJCancer55 873 6 1993 氟维司群的技术特性 分布 氟维司群分布快速而广泛 氟维司群与血浆蛋白高度结合 99 稳态表观分布容积 Vdss 非常大 约3 5L kg 清除 主要以代谢物形式消除 主要经粪便 约90 排泄 仅有少于1 是通过尿液排泄 肌注后终末半衰期 t1 2 由吸收速率控制 估计为50天 特殊人群对III期临床研究资料进行群体药代动力学分析 不同年龄 33 89岁 体重 40 127公斤 或种族之间 未发现氟维司群的药代动力学参数有差异 WakelingAE DukesM BowlerJ CancerRes51 3867 73 1991OsborneCK WakelingA NicholsonRI BrJCancer90Suppl1 S2 6 2004HuXF VeroniM DeLuiseM etal IntJCancer55 873 6 1993 氟维司群500mg与氟维司群250mg 12 CONFIRM F500较F250可显著延长PFS 而不增加毒性反应发生率 氟维司群使用方法 慈善介绍 一次500mg 2支 250mg 支 包装为一盒两支装 一支5534元 注射时间为 第一针14天第二针14天第三针每月第四针 赠送五 六 七针 邮寄第一次资料 邮寄第二次资料 影像评估 慈善项目 买3个月送3个月 最多6支 首次使用3个月内买够4次 8支 内分泌治疗原则主要是通过阻断雌激素与雌激素受体结合或降解雌激素 或直接靶向雌激素受体 从而达到抑制肿瘤生长和增殖的目的即使ER阳性的乳腺癌 对内分泌治疗的反应也有所不同 AI辅助治疗后 晚期更换为SAI疗效不佳内分泌治疗耐药是目前临床亟待解决的问题 内分泌治疗间MOA的差异可能在耐药中起重要作用 例如 ESR1突变 氟维司群针对ER受体 因此可以逆转因ESR1突变导致的AI耐药 总结和结论 适应症 本品可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的 或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后 包括自然绝经和人工绝经 雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌 用法用量 成年女性 包括老年妇女 推荐剂量为每月给药一次 一次500mg 首次剂量后两周增加500mg剂量 儿童及青少年 因尚未确定本品在儿童及青少年中的安全性和有效性 故不推荐在该年龄层中使用本品 肾功能损害的患者 对于轻度至中度肾功能损害的患者 肌酐清除率 30mL min 无需调整剂量 未在严重肾功能损害的患者 肌酐清除率10 包括全身及注射部位 注射部位反应 虚弱无力 肝胆系统 肝酶升高 ALT AST ALP 胃肠道 恶心 神经系统 头痛 常见的不良反应 1 10 包括血管 潮热 胃肠道 呕吐 腹泻 代谢及营养 厌食 皮肤及皮下组织 皮疹 感染及侵染 泌尿道感染 免疫系统 过敏反应 详细内容请见说明书 禁忌 本品禁用于 已知对本品活性成份或任何辅料过敏的患者 孕妇及哺乳期妇女 见说明书 孕妇及哺乳期妇女 节 严重肝功能损害的患者 见说明书 注意事项 和 药代动力学 节 注意事项 轻度至中度肝功能损害的患者应慎用本品 见说明书 用法用量 禁忌 和 药代动力学 节 严重肾功能损害的患者应慎用本品 肌酐清除率 30ml min 考虑到本品的给药途径为肌注 有出血体质或血小板减少症或正接受抗凝剂治疗的患者应慎用本品 晚期乳腺癌妇女中常见血栓栓塞发生 这在临床研究中也被观察到 当给予高危患者本品治疗时应考虑到这一点 尚无氟维司群对骨骼作用的长期资料 考虑到氟维司群的作用机制 会有发生骨质疏松症的潜在危险 运动员慎用 对于驾驶及操作机械能力的影响 本品不会或很少会影响患者驾驶和操作机械的能