大肠癌化疗进展.ppt

大肠癌化疗进展云南省肿瘤医院化疗研究中心一病区邓明佳,大肠癌,西方国家中，大肠癌占癌症死亡第二位（10%-12%）。我国也呈逐年上升趋势。发病率每年递增4.2%。外科手术五年生存率：期90%、期70%-75%、期35%-50%、期5%。大约30%-40%发现时已属局部晚期或转移。50%病人最终死于本病。,化疗：以5-FU为基础,许多单药中5-FU疗效最肯定（10%-15%）。以往5-FU联合方案疗效不超过单药。半衰期短（6-10分钟），属时间依赖性药，长时间灌注疗效提高。生化调节（LV）可令5-FU增效。,给药方式：CI5-FUvsbolus5-FU(JCO19981611:301-308),6项共1219例mCRC的meta分析CIV5-FUi.vbolus5-FURR22%14%mTTP(mo)7.16.7mOS(mo)12.111.3,生化调节：5-FU/LVvs5-FU,结果5-FU/LV5-FUP值RR23%11%meta分析:项mOS(mo)11.511.01381例(JCO,1992,10:896)*例数15271224RR23%12%0.00011年OS48%43%=0.003*ASCO2003#1180，更新meta分析至18项共2751例。RR增加1倍，生存有少许好处。,mCRC：有效药物,5FU/LV,XELODA,CPT-11,L-OHP,mCRC化疗：二药联合,mCRC:改善疗效的策略,有效药物和方案三药用足STOPandGO合用分子靶向新药个体化治疗,FOLFOX系列方案,黄：LV蓝：5-FU红：乐沙定单位：mg/m每2周重复,BICC-C,效力和毒性：FOLFIRIvsFOLFOX(Tournigandetal.JCO2004.22:229-237),Efficacy/Toxicity5-FU/LVIrinotecanOxaliplatinRR(firstline)56%54%OS(mo)21.520.4G3/4neutropenia24%44%G3/4febrileneutr.7%0%G3/4mucositis10%1%G2/3neurological0%71%G3/4diarrhea14%11%,三药使用比例与中位生存,Conceptof“All-3-Drugs”-Update200511PhaseIIITrials,5768Patients,OS(mos)=13.2+(%3drugsx0.1),R2=0.85,Grothey可逆转Iri和Ox的耐药性;疗效与皮疹程度相关，FDA已批准二线治疗。,Cetuximab:mCRC(一线),小结:一线与化疗合用有很高疗效(81%);控制率98%;病人易耐受。,-,4.6%,2%,12%,11%,5%,AgentsTargetingtheVEGFPathway,VEGFR-2,VEGFR-1,Endothelialcell,Small-moleculeVEGFRinhibitors(TKIs),Ribozymes,Anti-VEGFRantibodies,SolubleVEGFreceptors,Anti-VEGFantibodies,VEGF,Anti-VEGFRantibodies,Anti-VEGFantibodies,BevacizumabTrialinCRC,Arms*NRRPFS(mo)mOS(mo)IFLalone41135%6.215.6IFL+Avastin40245%10.620.3,*Hurwitzetal.ProcASCO2003Abstract3646*FDA批准用于一线与化疗联合,E3200:HDBevacizumab随机III期试验(Giantonioetal.ASCO2005Abstract2),A:FOLFOX4+B:FOLFOX4C:BEV*结果BEV(n=290)(n=289)(n=243)mPFS(mo)mOS(mo)12.510.710.2G(%):SensoryNeur14.9/18.4/11/1Hypertension5.2/1.01.7/16.8/0Hemorrhage3.1/11/02.1/0Thrombosis3.1/150mg/m26/7突变者MTD=100mg/m2Mcleod等(ASCO2006#3520)检查N9741试验中520标本发现:UGTIAI基因型7/7者有较高风险的WBCUGTIAI不能预测RR,TTP和OS.,KRAS状态：预测EGFR抑制剂的反应,VanCutsemetal.ASCO2008#LAB2TeiparS.etal.ASCO2008#4001BokemeyerCetal.ASCO2008#4000DIFioreet.al.ASCO2008#4035,RASGenesandProteins(I),1960sWernerKirsten等发现KirstenandHarvey小鼠肉瘤病毒1980sRAS基因被确认为K.H肉瘤病毒的转染肿瘤基因1982s发现人类肿瘤细胞也存在活化转染RAS基因：HRAS.KRAS.和NRAS三种RAS基因编码高度纯合性蛋白HRAS.NRAS.KRAS4A和KRAS4B,RASGenesandProteins(II),RAS基因体细胞点突变见于30%所有癌症这些突变导致密码子12，13，61氨基酸的替换RAS是一种G蛋白（GTPase），以活化（RAS-GTP)和灭活（RAS-GDP)形式循环，因此作为来自细胞表面受体（如EGFR)信号传导的双向开关活化突变RAS阻止GTP水解造成RAS被锁在工作“on”位置,RAS状态与EGFR抑制剂关系：意义,大约1200mCRC病人随机入Cet.orPani.证实KRASMT的PFS很差支持：用EGFR抗体的mCRC病人常规测试KRAS如果是KRASMT型，不应接受Cet.OrPani.的治疗对KRASMT病人，这是一项重要的转变，因化疗仍有效正在进行的有关临床试验（包括辅助化疗）需引入KRAS的测试学术，医药研究部门，NCI，FDA等需要迅速建立关于KRAS的敏感易行，可重复的检测方法,mCRC:小结(1),晚期/转移大肠癌以5FU为基础化疗，一线方案包括5FU/LV（或Xeloda）Oxa或Iri的二药联合（FOLFOX，FOLFIRI，XELOX，XELIRI）。某些分子靶点药对肠癌有效（Avastin、C225），可加入二药联合成为一线或耐药二线治疗。三药联合(FOLFOXIRI)和其它分子靶点药联合(PTK/ZK、Tarceva)等正进一步探索。,mCRC:小结(2),根据病人的预后指标和预测因子合理选择不同药物联合（二联或三联）施行个体化治疗可改善生存。发展更多有效的分子靶点新药和找寻预测药物疗效和毒性的简单可靠的分子标志物是成功的关键。,mCRCIII期（DukesC）辅助化疗,治疗(n=3351)5年OSP值观察64%0.0015FU/LV或5FU/Lev71%,7项以5FU为基础辅助化疗共3351例II、III期肠癌的分析结果,LV,OXA,MOSAIC:Treatmentarms,*BaxterLV5infusors,LV5FU2,FOLFOX4:LV5FU2+Oxaliplatin85mg/m,Every2weeks,6monthsoftreatment(12cycles),MOSAIC:4年结果(deGramont等ASCO2005#3501),中位随访：48.6月例数：2246例（II/III期）复发相对危险：下降24%（FOLFOX4，P0.0008)FOLFOX4LV5FU2风险下降III期4年DFS69.7%61%25%II期4年DFS85.1%81.3%20%毒性：神经毒性II度3.4%,III度0.7%结论：FOLFOX4是目前肠癌标准辅助化疗,Disease-freeSurvival(ITT)StageIIandStageIIIPatients,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.3,0.4,0.2,0.1,0.0,0,FOLFOX4451StageIILV5FU2448StageIIFOLFOX4672StageIIILV5FU2675StageIII,HR95%CI:0.820.601.13StageII0.750.620.89StageIII,Months,DFSprobability,66,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,Datacut-off:January16,2005,8.6%,3.5%,结直肠癌辅助化疗三项大型期研究（ASCO2004350835003509）,研究者例数研究方案结果Wolmark等1608UFT+LVpo5-YDFS66.9OS78.7(NSABPC-06)FULV(每周iV)68.378.7SaltZ等1264IFLOS、FFS相似(CALGBC89803)FLG3/4WBC、治疗相关死亡以IFL明显不推荐用Cassidy等1987xeloda安全性XM(X-ACT)MayoDFS.OS有改善趋势Xeloda可取代Mayo,6疗程,6个月,NSABPC-07:FULVL-OHP(辅助化疗),治疗NEventsHRriskreductionP值FULV12073320.79-FLOX1200272(0.67-0.93)21%,2407例II/III期肠癌随机比较FULV(F500i.v.b.Qwx6L500Qwx6/每8周，共3疗程)L-OHP(85mg/m2Q2W/每8周，共3疗程)，中位随访34月。,(Wolmark等，ASCO20053500),0.004,推注5FU,乐沙定,CPT-11,NSABPC-07,CALGBC89803,MOSAIC,PETACC3ACCORD2,+,-,结肠癌辅助化疗联合方案,滴注5FU,+,-,OngoingUSCooperativeGroupTrialsAdjuvantTherapyofCRC,StageIIIcoloncancer(N=2300),StageII/IIIcoloncancer(N=2400),mFOLFOX66m,mFOLFOX66m+Bevacizumab12m,IntergroupN0147,NSABPC-08,mFOLFOX66m,mFOLFOX66m+Cetuximab6m,CRC期辅助化疗:争议,Meta分析:结果不一致5年生存：a（T1或T2N1）优于b（T4N0）,83.4%vs72.2%.如果所有T3N0接受化疗，受惠仅36%.高危期：高危特征？化疗选择（FOLFOX、FU/LV、Xeloda）,Meta分析：支持辅助化疗,NSABP分析（Mamounas,JCO1999.17:13491355）日本Meta分析（JCO2004，22.484-92）,IMPACTB2精选分析（JCO1999.17:1356-63）JCOMeta分析（FigueredoJCO2004.22:3495-07）MayoClinicMeta分析（GillSJCO2004,22:1797-06）,Meta分析：不支持辅助化疗,CRC期：预后判别因素,MSI（微卫星不稳定状态，microsatelliteinstability)等位不稳定（18q缺失）DNA错配修复（MMR）P53、K-ras、Mad2突变TS静脉侵犯肿瘤分化受检淋巴结数目RT-PCR分析切除淋巴结（CEA.鸟苷酰基环化酶C）,预测复发风险:临床病理,T4分化差肠梗阻肠穿孔LN12静脉/神经侵犯,II期大肠癌辅助化疗（BensonIII等JCO2004Aug.22(16):3408-19),ASCO邀请12位专家参加讨论，分析来自37项随机对照试验包括20317例病人的12个meta分析后初步建议：不推荐常规使用术后辅助化疗。预后不良的高危II期（淋巴结数目12个，T4，穿孔，组织学分化差）可考虑。作决定时考虑病人的选择（绝对改善2%-4%）。,CRC辅助化疗：小结,仍是期和高危期的标准方案可作为代替方案，需更多毒性