ASCO胃癌研究新进展

2012 ASCO 胃癌研究新进展,罗氏医学部 雷燕,2018/1/20,1,本套幻灯所含部分及全部数据是应要求提供给医生，及应要求为销售提供培训使用；文档中所提观点均为作者个人观点，并不一定反映上海罗氏制药的观点。提供这些文档是为了答复医师主动提出的关于上海罗氏制药产品及相关治疗领域的问题。文档所载关于产品的适应症、剂量、剂型及其他产品信息可能在中国并不适用。在参考使用和开出处方时请务必充分查阅有关产品的详细中国产品说明书。,声 明,2018/1/20,2,A RANDOMIZED, MULTICENTER TRIAL OF EPIRUBICIN, OXALIPLATIN, AND CAPECITABINE (EOC) PLUS PANITUMUMAB IN ADVANCED ESOPHAGOGASTRIC CANCER (REAL3)T. S. WADDELL, I. CHAU, ETC. #LBA4000,表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨（EOC方案）联合帕尼单抗治疗晚期胃食管癌的随机、多中心临床试验（REAL3） Oral Abstract Session,REAL3一线治疗,2018/1/20,3,研究背景,胃食管癌（OG）是全球癌症相关死亡的第二大常见原因（每年死亡人数110万）1REAL2研究2： EOC 方案vs ECF方案(mOS:11.2月vs9.9月，p0.020，HR=0.80, 95%CI 0.66-0.97)EGFR通路： EGFR过表达发生在30-90%的胃食管腺癌患者 EGFR过表达与预后不良相关3,4 潜在的治疗靶点5,1. GLOBOCAN 2008; 2.Cunningham et al, NEJM 2008;3.Yonemura et al, Oncology 1989; 4. Kim et al, BJC 2009;5. Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000,REAL3一线治疗,2018/1/20,4,EOC(n=275)表柔比星(E) 50mg/m2 d1奥沙利铂(O) 130mg/m2 d1卡培他滨(C) 1250mg/m2/d d1-21,R,Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000,未经化疗的患者局部晚期或转移性胃食 管腺癌患者（包括食管 癌、胃食管结合部癌和 胃癌）PS评分 0-2分N=553,研究设计,mEOCP (n=278)表柔比星(E) 50mg/m2 d1奥沙利铂(O) 100mg/m2 d1卡培他滨(C) 1000mg/m2/d d1-21帕尼单抗(P) 9mg/kg d1 每3周/次,试验计划入组730患者，实际入组553例2011年10月，IDMC根据中期分析结果(帕尼单抗组的OS显著较差:HR=1.53, P=0.006)停止入组，并将mEOCP组受试者全部交叉到EOC试验组,REAL3一线治疗,2018/1/20,5,研究终点,主要研究终点：OS - 预测试验组将晚期胃食管患者1年生存率提高10%（从45%55%） - 危险度0.749 - 509个事件，90% 把握度，双侧0.05 - 计划入组 N=730次要研究终点：RR, PFS, 安全性, QoL, 对KRAS突变患者的疗效探索性的biomarker分析,Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000,REAL3一线治疗,2018/1/20,6,两组受试者人口统计学特征,Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000,REAL3一线治疗,2018/1/20,7,疗效：帕尼单抗联合化疗组mOS明显短于化疗组,Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000,REAL3一线治疗,2018/1/20,8,疗效：mEOC-P和EOC两组的mPFS、ORR无显著差异,Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000,REAL3一线治疗,2018/1/20,9,安全性：血液学毒性,Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000,*: 两组各有2例患者发生5级感染；*: EOC组发生2例5级发热性中性粒细胞下降事件,REAL3一线治疗,2018/1/20,10,安全性：非血液学毒性,Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000,*: mEOCP组发生1例5级深静脉血栓事件,REAL3一线治疗,2018/1/20,11,两组受试者试验期间用药强度,Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000,REAL3一线治疗,2018/1/20,12,mEOC-P组未出现皮疹患者预后更差,Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000,mEOC-P组出现皮疹的患者mOS及mPFS也均不如EOC组患者,REAL3一线治疗,2018/1/20,13,Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000,Biomarker探索性分析,REAL3一线治疗,2018/1/20,14,Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000,Biomarker探索性分析：KRAS/PIK3CA突变患者预后不佳,PTEN/HER-2没有预后价值,REAL3一线治疗,2018/1/20,15,未经选择的胃食管癌患者不能从帕尼单抗联合EOC方案(mEOC-P)中获益；mEOC-P试验组患者的OS较EOC对照组缩短的原因可能是： 奥沙利铂、卡培他滨的剂量低于EOC组 中位化疗周期短于EOC组（5周期 vs 6周期）目前OS数据不够成熟（OS事件不到50%），后续分析将考虑数据截尾和患者交叉(mEOC-P组患者交叉到EOC组）对OS的影响,Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000,研究结论1,REAL3一线治疗,2018/1/20,16,缓解率（RR）不是合适的疗效替代指标；帕尼单抗治疗引起的皮疹可能与疗效预测相关；KRAS和PIK3CA突变是潜在的负性预后生物学标志物；该研究将进一步探索其它可能的生物学标志物及相关作用。,Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000,研究结论2,REAL3一线治疗,2018/1/20,17,TRASTUZUMAB (TRA) IN COMBINATION WITH DIFFERENT FIRST-LINE CHEMOTHERAPIES FOR TREATMENT OF HER2-POSITIVE METASTATIC GASTRIC OR GASTROESOPHAGEAL JUNCTION CANCER (MGC): FINDINGS FROM THE GERMAN NONINTERVENTIONAL OBSERVATIONAL STUDY HERMES.S. HEGEWISCH-BECKER, E. MOORAHREND, ETC. #4065,曲妥珠单抗联合不同化疗方案一线治疗HER-2阳性转移性胃癌或胃食管结合部癌：一项来自德国的非干预性观察性研究(HERMES) General Poster Session,HERMES一线治疗,2018/1/20,18,研究背景,尽管ToGA研究已经证实：曲妥珠单抗联合化疗可以明显延长Her-2阳性晚期胃癌患者的总生存期1；但是，曲妥珠单抗在Her-2阳性晚期胃癌常规临床实践中的数据甚少2。,Bang YJ, et al, Lancet 2010; 376:687697.Hegewisch-becker,et al, 2012, ASCO, general poster session, 4065.,HERMES一线治疗,2018/1/20,19,研究设计,本研究为非干预性观察性研究，目的在于观察曲妥珠单抗联合不同化疗方案一线治疗HER-2阳性胃癌或胃食管结合部癌的疗效、安全性和可行性。主要筛选标准 未经化疗的局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部癌 HER-2阳性 (IHC3+ 或IHC2+/FISH +)2010.42012.4，共观察了163例患者,Hegewisch-becker,et al, 2012, ASCO, general poster session, 4065,HERMES一线治疗,2018/1/20,20,Hegewisch-becker,et al, 2012, ASCO, general poster session, 4065,曲妥珠单抗联合不同化疗方案比例,HERMES一线治疗,2018/1/20,21,用药6周期后20%和用药10周期后40%患者接受曲妥珠单抗单药维持治疗,Hegewisch-becker,et al, 2012, ASCO, general poster session, 4065,HERMES一线治疗,2018/1/20,22,疗效：中位PFS为6.9月,Hegewisch-becker,et al, 2012, ASCO, general poster session, 4065,HERMES一线治疗,2018/1/20,23,疗效：QoL在试验期间保持稳定,Hegewisch-becker,et al, 2012, ASCO, general poster session, 4065,HERMES一线治疗,2018/1/20,24,安全性结果,Hegewisch-becker,et al, 2012, ASCO, general poster session, 4065,HERMES一线治疗,2018/1/20,25,曲妥珠单抗联合不同化疗方案临床常规一线治疗HER-2阳性胃癌或胃食管结合部癌是安全、有效的；不含顺铂、低毒性的化疗方案联合曲妥珠单抗是可行且有效的；尽管本研究大多数患者未采用含铂类方案治疗，但mPFS为6.9月，与ToGA试验数据大致相当；曲妥珠单抗单药治疗HER-2阳性胃癌是可行的；患者的生活质量（按照QLQ-C30量表评分）在研究期间是稳定的；曲妥珠单抗是HER-2阳性胃癌或胃食管结合部癌的标准治疗，是得到德国S-3（胃癌诊断和治疗）指南支持的。,研究结论,Hegewisch-becker,et al, 2012, ASCO, general poster session, 4065,HERMES一线治疗,卡培他滨-奥沙利铂联合西妥昔单抗治疗晚期/转移性胃癌或胃食管交界腺癌的II期研究,Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096.,XELOX +cetuximab,研究设计与方法,卡培他滨0.85g/m2 bid d1-14+奥沙利铂130mg/m2 IV d1+西妥昔单抗 400mg/m2起始后250mg/m2 IV d1,8,15; q21d,既往未接受化疗的转移性/不可切除的可测量的胃癌或胃食管交界腺癌,主要终点：4个月时进展患者次要终点：ORRPFSOS毒性分子标志物,Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096.,XELOX +cetuximab,2018/1/20,28,基线特征与研究结果,Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096.,LRIG4与PAI的SNP与RR及PFS显著相关RR：G/G 67% vs. A/A 17%；P=0.044中位PFS：5G/4G 5.8个月 vs. 5G/5G 3.4个月； P=0.017,LRIG4=EGF信号传导通路调节因子PAI1参与肿瘤血管生成、细胞增殖、迁移和粘附,XELOX +cetuximab,2018/1/20,29,研究结果 (续),研究结论：XELOX联合西妥昔单抗是具有活性的治疗方案，疗效与目前已有的方案可比与RR和PFS相关的SNP可优化患者选择,Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096.,XELOX +cetuximab,2018/1/20,30,MET通路生物标记物评估：局部进展或转移性胃癌、胃食管连接部癌患者使用rilotumumab(或安慰剂)+ECX方案的II期试验,Evaluation of MET pathway biomarkers in a phase II study of rilotumumab (R,AMG 102) or placebo (P) in combination with epirubicin, cisplatin, and capecitabine (ECX) in patients (pts) with locally advanced or metastatic gastric (G) or esophagogastric junction (EGJ) cancer,Kelly S. Oliner, Rui Tang,etc,Oral Abstract Session,#4005,Rilotumumab+ECF,2018/1/20,31,研究背景,MET受体和它的配体HGF调节多项细胞功能：增殖、存活、细胞运动及细胞形态形成1MET和HGF在胃癌及胃食管连接部癌中地位重要 MET在26%74%的胃癌中表达，MET在2%23%胃癌中扩增18 MET表达与胃癌患者的肿瘤深度、侵犯、转移、分期和不良预后有关2,3,6,7,9 MET在80%100%的胃食道连接部癌中表达，与不良预后相关10,11生物标记物可以用来确定患者是否能通过HGF/MET转导通路的靶向药物获益,1.Birchmeler C. et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4:915-9252.Janjigian YY, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20:1021-10273.Lennerz JK, et al. J Clin Oncol. 2011; 29:1-8,4.Drebber UTA, et al. Oncol Rep. 2008;19:1477-1483.5.Amemlya H, et al. Oncol. 2002;63:286-296.6.Kubicka S, et al. Dig Dis Sci. 2002;47:114-121.7.Nakajima M, et al. Cancer. 1999;85:1894-1902.8.Taniguchi T, et al. Br J Cancer. 1997;75:673-677.,9.Wu C, et al. Oncol Rep. 1998;5:817-82210.Grazlano F, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4789-4795.11.Tuynaman JB, et al. Br J Cancer. 2008;6:1102-1108.,Rilotumumab+ECF,2018/1/20,32,Rilotumumab,Kelly S. Oliner ,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, 4005,Rilotumumab+ECF,2018/1/20,33,研究设计,ARM B (n=42)Rilotumumab(7.5mg/kg)+ECX Q3W,未经治疗局部晚期或转移性G/EGJ癌患者PS 0-1,主要终点：PFS次要终点：OSORRPKBiomarkers,ARM A (n=40)Rilotumumab(15mg/kg)+ECX Q3W,ARM C (n=39)P+ECX Q3W,R,E:Epirubicin 50mg/m2 IV,day1 C:Cisplatin 60mg/m2 IV,day1X:Capecitabine 625mg/m2 BID orally,days 1-21,随机、双盲、II期研究,Kelly S. Oliner ,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, 4005,Rilotumumab+ECF,2018/1/20,34,Oliner KS, et al. 2012 ASCO Abstract 4005.,研究结果：Rilotumumab组PFS显著高于安慰剂组，OS无统计学差异,Rilotumumab+ECF,研究结果：MET高表达患者的PFS与OS得到改善,Oliner KS, et al. 2012 ASCO Abstract 4005.,Rilotumumab+ECF,研究结果：MET高表达既是预测因素也是预后因素,Oliner KS, et al. 2012 ASCO Abstract 4005.,MET高表达的胃癌患者预后更差，但从Rilotumumab治疗中获益更多,Rilotumumab+ECF,MET高表达亚组中，Rilotumumab的安全性可管理,Oliner KS, et al. 2012 ASCO Abstract 4005.,Rilotumumab+ECF,研究结论,肿瘤MET高表达预示rilotumumab联合ECX方案在G/EGJ癌患者中的获益安慰剂组的MET表达结果提示肿瘤MET高水平是不良预后标志，或可通过rilotumumab逆转Rilotumumab在肿瘤MET高表达患者中安全性较好基于以上结果，一项III期临床试验将在MET阳性的肿瘤患者中使用rilotumumab联合ECX方案，以确定该方案的疗效。,Kelly S. Oliner ,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, 4005,Rilotumumab+ECF,2018/1/20,39,一项在胃和胃食管结合部肿瘤组织中HER2状态评估的流行病学研究：HER-EAGLE研究西班牙研究组结果,Assessment of HER2 status from an epidemiology study in tumor tissue samples of gastric and gastro-esophageal junction cancer: Spanish results of the HER-EAGLE study.,Lourdes Gomez, Angel Concha, et al,General Poster Session,#4089,HER-EAGLE,研究背景,HER2过表达在胃和胃食管结合部肿瘤中是一个重要的生物标志物，也是使用曲妥珠单抗的预测因子。ToGA研究结果表明，经中心实验室测定HER2阳性的胃/胃食管结合部肿瘤患者在化疗基础上联合曲妥珠单抗治疗可以延长生存期本研究意于根据EMA批准的Herceptin胃/胃食管结合部肿瘤适应症评估经当地实验室检测的肿瘤组织中HER2的阳性率,Lourdes Gomez, et al, 2012 ASCO, General Poster Session, #4089Carcia M, et al, American Cancer Society 2007Bang YJ, et al, Lancet 2010; 376: 687-97Ruschoff J, et al, Modern Pathology 2012:1-14,HER-EAGLE,2018/1/20,41,研究设计,PS评分 0-2分,研究类型：国际多中心非干预性流行病学研究研究目的：应用IHC/FISH法评估本地实验室检测胃或胃食管肿瘤组织中HER2的阳性率入选标准：来源于任何分期的胃/胃食管结合部肿瘤患者的组织标本检测方法：组织标本经10%中性福尔马林溶液及时充分固定（外科活检标本至少6-8块）经Ventana 和 Dako检测参照ToGA研究判读评分标准：HER2阳性定义为IHC 3+ 或 IHC 2+ (再经FISH/SISH检测; HER2/CEP17 ratio 2.0); HER2阴性定义为IHC 0 或 IHC 1+统计方法：总体及亚组人群评估计算采用95%CI,Lourdes Gomez, et al, 2012 ASCO, Gener