IgA肾病科室业务学习

肾小球疾病,1,2018年1月20日星期六,IgA肾病,肾小球疾病,2,2018年1月20日星期六,IgA肾病,概述病因及发病机制临床表现实验室检查,病理表现诊断和鉴别诊断治疗预后,肾小球疾病,3,2018年1月20日星期六,IgA 肾病的定义及概述,肾小球疾病,4,2018年1月20日星期六,IgA或以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积（免疫病理）IgA肾病是一组临床病理综合征最常见的原发性肾小球疾病之一,1968年由Berger首先提出Berger病,肾小球疾病,5,2018年1月20日星期六,IgAN的发病概况,肾小球疾病,6,2018年1月20日星期六,1. 肾活检指征2. 免疫荧光技术3. 地域 ？4. 种族 ？,IgAN 在世界各国发病率不同的原因,肾小球疾病,7,2018年1月20日星期六,儿童患者中20%可发展为ESRD,肾小球疾病,8,2018年1月20日星期六,IgA 肾病的病因及发病机制,肾小球疾病,9,2018年1月20日星期六,IgA肾病患者IgA1特性,正常IgA1的代谢IgA1重链有含5个丝氨酸残基的铰链区N-乙酰半乳糖与这些残基连接N-乙酰半乳糖与肝脏ASGPR受体结合肝脏摄取清除IgA1 IgA肾病患者丝氨酸残基半乳糖化障碍证据: B细胞内半乳糖转移酶活性下降后果: 肝脏清除IgA减少 IgA容易和肾脏结合IgA肾病患者IgA1分子序列无异常,肾小球疾病,10,2018年1月20日星期六,抗原可能来源于粘膜系统,可能的抗原来源呼吸道、消化道、胆道皮肤IgA肾病的患者IgA1糖基化异常，使其更容易沉积于肾脏,肾小球疾病,11,2018年1月20日星期六,抗原的性质,病毒腺病毒、单纯疱疹病毒、副流感病毒3EB病毒、克萨奇病毒支原体食物,目前为止并未在肾小球沉积物中找到抗原成分,肾小球疾病,12,2018年1月20日星期六,肾脏沉积IgA的特点,正常血清IgA中，90%以上是单体IgA1有少部分粘膜分泌的IgA2IgA肾病病人血清IgA升高由多聚IgA1升高引起肾脏沉积的IgA是IgA1多聚体(pIgA1)在肾小球系膜IgA沉积区发现J链沉积大多数研究显示糖基化异常的多聚IgA1（pIgA1）的产生可能是IgA肾病发病中的关键环节。,肾小球疾病,13,2018年1月20日星期六,病因和发病机制,肾小球IgA1沉积,黏膜免疫缺陷 ,骨髓生成pIgA1,细胞/生长因子,系膜细胞增殖细胞外基质聚集,肾小球硬化肾小管萎缩间质纤维化,IL-6PDGF TGF-b1 ,IgA1分子及受体,肾小球疾病,14,2018年1月20日星期六,IgA肾病的遗传问题,IgAN是一个多基因、多因素复杂性状疾病遗传因素可能在IgAN易感性和病变发展过程的各个环节中都起到重要作用 -家族聚集性IgAN,肾小球疾病,15,2018年1月20日星期六,其它,小于30%病人有以下抗原的自身抗体系膜细胞膜抗原; 单链DNA内皮细胞; 心磷脂少部分病人有IgA-ANCA不是针对MPO 或 PR3部分病人有IgA-纤维粘连蛋白复合物纤维粘连蛋白可以和胶原结合50%病人有IgA-RF改变抗原-抗体复合物的溶解性能,肾小球疾病,16,2018年1月20日星期六,IgA 肾病的临床表现,肾小球疾病,17,2018年1月20日星期六,前驱感染,80%有前驱感染前驱感染后1-2天很快出现肾炎表现20%无明显前驱感染症状,肾小球疾病,18,2018年1月20日星期六,血尿,40-50%肉眼血尿, 与感染关系密切可伴尿路烧灼感非特异症状: 无力、发烧、肌肉疼腰腹痛儿童多见，成人少见（结石、肿瘤可能）伴蛋白尿30-40%镜下血尿伴或不伴蛋白尿间断肉眼血尿部分病人没有血尿？,肾小球疾病,19,2018年1月20日星期六,蛋白尿,小于1.0g/d: 最多小于3.5g/d: 70%左右肾病综合征范围蛋白尿: 17%左右肾病综合征: 14%左右,肾小球疾病,20,2018年1月20日星期六,水肿,肾病性水肿肾炎性水肿,肾小球疾病,21,2018年1月20日星期六,高血压,早期高血压者少: 5-10%随病程进展高血压者越来越多40岁后30-40%病人有高血压恶性高血压少见,肾小球疾病,22,2018年1月20日星期六,肾功能不全,急性肾衰竭II 型新月体肾炎合并急性肾小管坏死合并急性间质性肾炎肾前性肾后性每年有1-2%进入ESRD,肾小球疾病,23,2018年1月20日星期六,2010年中华医学会儿科学分会肾脏病学组儿童常见肾脏疾病诊治循证指南,孤立性血尿型(复发性肉眼血尿和孤立性镜下血尿型)孤立性蛋白尿型（24h50mg/kg）血尿和蛋白尿型（24h50mg/kg）急性肾炎型肾病综合征型急进性肾炎型慢性肾炎型,临床表现多样,肾小球疾病,24,2018年1月20日星期六,化验检查,尿检 OB/PRO 镜检 变形红细胞肾功能检查30-50%病人血清IgA升高IgA-纤维粘连蛋白复合物(+)IgA1多聚体部分病人出现自身抗体系膜细胞膜抗原; 单链DNA; IgA-ANCA内皮细胞; 心磷脂; IgA-RF食物抗体和病原抗体,肾小球疾病,25,2018年1月20日星期六,IgA 肾病的病理表现,肾小球疾病,26,2018年1月20日星期六,病理表现,光学显微镜：最多见是系膜增生性病变其它可见轻微病变；局灶增生性膜增殖性改变；毛细血管内增生新月体肾炎；局灶节段性肾小球硬化增生硬化性病变免疫荧光：以IgA为主电子显微镜：系膜区团块状电子致密物沉积,病理类型多样,轻微病变+球囊腔扩大,节段系膜细胞和基质增生,球囊粘连,节段硬化,弥漫系膜细胞和基质增生伴节段硬化,球性硬化,PASX200,肾小球疾病,28,2018年1月20日星期六,细胞新月体形成,细胞纤维新月体形成,纤维新月体形成,基底膜增厚,PASX200,肾小球疾病,29,2018年1月20日星期六,免疫荧光检查,沉积物为IgA1多聚体可伴少量IgG、IgM沉积可伴纤维蛋白沉积: 常有新月体可伴毛细血管襻沉积: 病情较重,肾小球系膜区IgA沉积为主, 可伴C3沉积,肾小球疾病,30,2018年1月20日星期六,电子显微镜检查,巨块状电子致密物系膜区基底膜,肾小球疾病,31,2018年1月20日星期六,型,肾小球伴有轻度系膜扩大，伴有或不伴有系膜增多 无硬化、新月体、球囊粘连肾小管-间质变化无病变,病理分型,肾小球疾病,32,2018年1月20日星期六,型,肾小球50%出现局灶性系膜增生和硬化偶有小的新月体肾小管-间质变化基本正常,病理分型,肾小球疾病,33,2018年1月20日星期六,型,肾小球弥漫系膜增生有小的新月体形成、球囊粘连肾小管-间质病变局灶间质水肿，炎症细胞浸润肾小管萎缩,病理分型,肾小球疾病,34,2018年1月20日星期六,型,肾小球明显弥漫系膜增生、硬化，45%肾小球有新月体形成肾小管-间质变化更严重,病理分型,肾小球疾病,36,2018年1月20日星期六,IgA 肾病的诊断及鉴别诊断,肾小球疾病,37,2018年1月20日星期六,诊断,确诊必须依靠免疫病理结果,IgA肾病的临床病理特点,潜伏期短30-50%病人血清IgA升高混合性红细胞尿腰痛多见临床表现多样病理表现多样以IgA沉积为主多种病变并存,肾小球疾病,38,2018年1月20日星期六,鉴别诊断,和其它原因血尿鉴别链球菌感染后急性肾炎薄基底膜肾病Alport Syndrome与继发性肾脏IgA沉积为主的疾病鉴别强直性脊柱炎过敏性紫癜狼疮性肾炎,肾小球疾病,39,2018年1月20日星期六,IgA 肾病的治疗原则,肾小球疾病,40,2018年1月20日星期六,Kidney Disease Improving Global Outcomes,改善全球肾脏疾病预后,KDIGO,肾小球疾病,41,2018年1月20日星期六,指南1：初始评价，包括评估进展性IgA肾病的危险因素,所有经肾活检证实的IgA肾病均应排除继发性因素（未分级）,肾小球疾病,42,2018年1月20日星期六,通过评价起始和随访过程中蛋白尿、血压和eGFR评估所有病人疾病进展的危险因素（未分级）,指南1：初始评价，包括评估进展性IgA肾病的危险因素,肾小球疾病,43,2018年1月20日星期六,蛋白尿是决定IgA肾病预后的关键因素,Reich HN, et al. J Am Soc Nephrol 2007, 18: 3177-83,蛋白尿g/d6个月测定的均值,肾脏存活率,肾小球疾病,44,2018年1月20日星期六,病理损伤特点可能有助于疾病的预后分级（未分级）,指南1：初始评价，包括评估进展性IgA肾病的危险因素,目前关于肾活检组织病理表现与预后不良之间关联的循证证据不足，已提出的病理指标包括：系膜细胞和毛细血管内增生，广泛的新月体形成，局灶节段性或全球性肾小球硬化，肾小管萎缩和间质纤维化,肾小球疾病,45,2018年1月20日星期六,指南2：降蛋白尿和降血压治疗,当蛋白尿1 g/d时，推荐长期使用ACEI或ARB治疗（1B）如蛋白尿在0.5-1 g/d （儿童在0.5-1 g/d/1.73m2），建议使用ACEI或ARB治疗（2D）,肾小球疾病,46,2018年1月20日星期六,指南2：降蛋白尿和降血压治疗,建议ACEI或ARB剂量可逐渐增加到可耐受剂量，以控制蛋白尿1 g/d时，血压应该控制在1 50 ml/min/1.73m2，终点：Ccr降低30%或 蛋白尿增加3.5 g/d,Coppo R, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1880,（贝那普利）,肾小球疾病,48,2018年1月20日星期六,指南3：糖皮质激素,建议经过36月优化支持治疗（包括使用ACEI/ARB和血压控制治疗）后，尿蛋白仍持续1 g/d，且GFR50 ml/min的患者，接受6个月的糖皮质激素治疗（2C）,肾小球疾病,49,2018年1月20日星期六,激素治疗IgA肾病的荟萃分析,Lv J, et al. J Am Soc Nephrol, 2012. Epub ahead of print,肾小球疾病,50,2018年1月20日星期六,激素+雷米普利治疗伴蛋白尿的IgA肾病随机对照临床研究,入选标准IgA肾病，中度组织损伤（G2）蛋白尿1g/deGFR50ml/min,雷米普利（n=49）血压靶目标120/80mmHg蛋白尿靶目标1g/d雷米普利起始剂量2.5mg/d，每月增加1.25mg/d，直至蛋白尿降至1g/d激素+雷米普利（n=48）等量的雷米普利加上口服强的松6个月起始剂量1mg/kg/d，2个月后每月减少0.2mg/kg/d,Manno C, et al. NDT 2009, 24: 3694,雷米普利,激素+雷米普利,-6.17,-0.56,0-2-4-6-8,平均年GFR下降（ml/min）,肾小球疾病,51,2018年1月20日星期六,指南4：免疫抑制剂,不建议糖皮质激素与CTX或AZA联合应用（除非新月体形成伴有肾功能快速下降）（2D）,肾小球疾病,52,2018年1月20日星期六,单用糖皮质激素与糖皮质激素联用硫唑嘌呤治疗IgA肾病,联用组副作用的发生率显著增加（ 16.8% vs 5.7% ）,Pozzi C, et al. J Am Soc Nephrol, 2010,21: 1783-90,Renal survival,肾小球疾病,53,2018年1月20日星期六,指南4：免疫抑制剂,对于GFR30 ml/min患者（除非新月体形成伴有肾功能快速恶化），不建议应用免疫抑制剂 目前没有关于该人群的疗效和安全性数据,肾小球疾病,54,2018年1月20日星期六,指南4：免疫抑制剂,不建议应用MMF（2C）,骁悉治疗IgA肾病,Maes B et al, Kidney Int 2004,Frish G et al, NDT 2005,Tang S et al, Kidney Int 2005,Chen X et al, Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2005,肾小球疾病,56,2018年1月20日星期六,指南5：其他治疗,推荐使用鱼油治疗IgA肾病（2D） 有一些质量不高的证据建议应用鱼油治疗IgAN，但RCT研究未能得出鱼油对IgA肾病有益的结论。但考虑到鱼油对心血管疾病有好处，所以鱼油治疗是安全的,Strippoli GF, et al. Am J Kidney Dis. 2003. 41: 1129-39,肾小球疾病,57,2018年1月20日星期六,指南5：其他治疗,不建议应用抗血小板药物治疗IgA肾病（2C）现有研究缺陷自身对照的质量较低未评估肾脏存活率长期随访可能出现不一致结果患者同时应用其他药物，抗血小板药物的作用不能从中区分出,肾小球疾病,58,2018年1月20日星期六,指南5：其他治疗,不建议对IgA肾病患者实施扁桃体切除术（2C）无RCT研究证实回顾性研究结论不一致伴有其他免疫抑制治疗,肾小球疾病,59,2018年1月20日星期六,指南6：不典型IgA肾病,MCD合并IgA沉积对于肾病综合征病理表现为MCD伴系膜区IgA沉积的患者，治疗方案类似于MCD肾病综合征治疗（2B） 该类患者蛋白尿、肾功能及临床预后与微小病变无明显差异,Tsukada M, et al. Nihon Jinzo Gakkai Shi. 2003, 45: 681-8.,肾小球疾病,60,2018年1月2