从KDIGO指南看霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎

从KDIGO指南看霉酚酸酯治疗狼疮肾炎,天津医科大学第二医院苏如松,主要内容,KDIGO(改善全球肾脏病预后组织),KDIGO最近公布指南： 型狼疮肾炎，型狼疮肾炎初始治疗推荐应使用糖皮质激素（1A）联合环磷酰胺（1B）或者霉酚酸酯（1B）,推荐完成初始治疗后应使用硫唑嘌呤或霉酚酸酯，同时合并小剂量口服糖皮质激素(相当于小于10mg/天的泼尼松)进行维持缓解治疗。（1B）,KDIGO(改善全球肾脏病预后组织),指南总结了十余年治疗增殖性狼疮肾炎的研究结果，对新型免疫制剂霉酚酸酯(MMF)给予充分肯定，并正式推荐临床使用。,指南解读,为什么推荐MMF做初始治疗？迅速有效抑制重症狼疮肾炎免疫介导的炎症过程，通过与糖皮质激素联合应用，就可实现这一目的。有证据表明，MMF治疗型狼疮肾炎6个月，重复肾活检显示肾小球细胞浸润，免疫复合物沉积，血管袢坏死，袢内血栓消失，细胞性及纤维细胞性新月体病变显著减少。,指南解读,为什么推荐MMF做维持治疗？由于MMF只对淋巴细胞选择性抑制作用的特点，其与CTX相比，副作用发生率更低，从而可以较长时期应用（用于维持治疗）2004年NEJM发表了美国长达72个月随访研究显示，MMF维持治疗无复发率明显高于IVC.,指南解读,发病与种族、年龄和地域有关：华人最高尽早确立诊断，取得完全缓解非常重要狼疮肾炎是中国肾活检中最常见的继发性GN多中心，大样本，随机、长程临床对照研究少LN早期诊断、风险预测、结局预警指标缺乏,狼疮性肾炎的诊治中的一些问题,狼疮性肾炎的治疗策略,诱导治疗,保护肾功能减少复发,维持治疗,尽快控制炎症争取完全缓解,治疗目标,减少副作用,背 景,目前的治疗现状：LN仍然影响着狼疮患者的生存随着糖皮质激素和细胞毒类药物的使用，狼疮性肾炎（LN）患者的生存率得到了显著改善； 治疗相关毒性仍是主要问题不是所有的LN患者都能获得满意的疗效，治疗应答率待提高10年中，35%患者复发，520%患者发展为ESRD肾脏结局不良的影响因素：非美国裔患者；社会- 经济状态较差；依从性差；初始肾活检中发现慢性病灶；对初始治疗反应差,狼疮性肾炎的治疗原则,LN目前治疗模式：对患者给予中-大剂量的激素+细胞毒类药物进行治疗（诱导期3-12个月）；获得治疗效果；较长时间（维持期5-10年）的维持期治疗完全缓解(CR) 评价治疗效果的主要指标CR定义为：肾功能正常、无蛋白尿、且尿检验正常；PR定义为：尿蛋白减少50%以及肾功能保持稳定；近期的临床对照试验显示：仅有5%-20%的LN患者在治疗6个月后达到了严格意义上的CR 。治疗时间 那些获得缓解且停止治疗后未出现复发的患者，比出现复发的患者接受免疫抑制治疗的时间更长；他们的治疗时间为5年,第16个月,CTX为0.71.0g/m2 /月 然后每3月一次,直至LN缓解12个月 同时服用标准疗程的Prednisone 10年CRF发生率10%,狼疮性肾炎的传统方案NIH方案,*骁悉治疗狼疮肾炎的进展,骁悉治疗狼疮肾炎的一些临床研究,骁悉治疗增殖性狼疮肾炎的疗效,增殖性狼疮肾炎的随机对照研究21 患者 Pred+MMF12 months 21 患者 Pred+PO Cyt6 mo 然后 AZA6 mo 研究疗效和安全性,Chan TM et al. N Eng J Med.2000,343(16):1156,Chan TM et al. N Eng J Med.2000,343(16):1156,Chan TM et al. N Eng J Med.2000,343(16):1156,骁悉在增殖性狼疮肾炎序贯治疗的疗效,Chan TM et al. N Eng J Med.2000,343(16):1156,Chan TM et al. N Eng J Med.2000,343(16):1156,与POCY-AZA相比，在诱导和维持阶段持续应用骁悉的长期研究,Chan TM et al. J Am Soc Nephrol. 2005, 16(4):1076,Chan TM et al. J Am Soc Nephrol. 2005, 16(4):1076,诱导期治疗骁悉与IVC多中心对照研究,对严重活动性狼疮肾炎诱导期的多中心，随机对照，非盲法研究试验设计为等效性试验计算的样本量：每治疗组64个患者试验假设：与静脉注射环磷酰氨相比，骁悉有相似的疗效，但安全性更好。,Ginzler EM et al. N Eng J Med.2005, 353:2219,Ginzler EM et al. N Eng J Med.2005, 353:2219,骁悉vsIVC:缓解率ITT分析,Ginzler EM et al. N Eng J Med.2005, 353:2219,EM et al. N Eng J Med.2005, 353:2219,Ginzler EM et al. N Eng J Med.2005, 353:2219,副作用,MMF(83) IVC(75)主要感染 1 6其他感染 3 5上消化道不适 23 25腹泻（持续性） 15(3) 2(0)淋巴细胞减少 18 28月经不调 8 11闭经 0 2脱发 0 8,Ginzler EM et al. N Eng J Med.2005, 353:2219,骁悉在狼疮肾炎诱导期治疗：系统回顾和荟萃分析,4个随机对照研究包含比较MMF和CTX的268患者两者诱导缓解失败的相对风险是： MMF vs Cyt 0.7(p=0.005); 两者导致死亡或终末期肾病的相对危险度： MMF vs Cyt .44 (p=0.02).除了白细胞减少，闭经更多发生在CTX患者外，两组的不良事件类似结论: 与CTX相比，骁悉在诱导期减少治疗失败，并减少死亡和终末期肾病的发生。对于伴有或不伴有严重肾功能损害的狼疮肾炎患者，推荐骁悉作为第一线治疗。,Walsh M et al. CJASN. 2007,2(5):968,MMF用于治疗对CTX不敏感的狼疮肾炎,我院20052011年期间，有12例型IV狼疮肾炎使用NIH 方案（大剂量CTX诱导治疗）6个月，未能取得缓解。改用骁悉治疗6个月（2g/天），5例完全缓解（41.8%），部分缓解3例（25%），总缓解率66.8%。,重型狼疮性肾炎的多靶点疗法,多靶点治疗的优越性,应用骁悉或传统方法对V+IV ，V+III和V型的效果不理想每种药物的剂量减少，副作用降低多靶点作用，效果提高有协同作用（MMF+FK FK浓度提高）,*IV型狼疮性肾炎*V+IV型狼疮性肾炎*V+III型狼疮性肾炎*部份III型狼疮性肾炎,重型狼疮性肾炎的种类,n=1352, Nanjing, 2006,治疗方案,FK506+MMF 组 FK506: 4mg/d (血药浓度: 5-7ng/ml) MMF: 1.0g/d (AUC: 20-40mg.hr/L) Steroid: IV. MP. 0.5g/d3; Pred. 0.6mg/kg/d 4wks; 逐渐减量到 10mg/d,J Am Soc Nephrol. 2008 Jul 2,治疗方案,IVCY: 0.75g/m2/mo6-9Steroid: IV. MP. 0.5g/d3; Pred. 0.6mg/kg/d 4wks; 逐渐减量到 10mg/d,IVCY 组 (对照),J Am Soc Nephrol. 2008 Jul 2,*,*,*, P0.05 vs 多靶点治疗,V+IV的完全缓解率 (6m and