糖尿病口服药治疗20130718不用.ppt

,2型糖尿病,2型糖尿病2个基本环节胰岛素抵抗和-细胞功能不全,AdaptedfromDeFronzoJ.Diabetes1998;37:667687.,胰岛素抵抗,肝糖原产生,葡萄糖摄取,-细胞功能不全,胰岛素分泌受损,基因易感性，肥胖，缺乏运动的生活方式,DeFronzoR.A.etal.,DiabetesCare(1998),2型糖尿病：双重发病机制,胰岛素抵抗启动了2性糖尿病的进程启动因素B细胞功能是决定2性糖尿病发生与否的关键决定因素,4,UKPDS：随着病程不断进展，T2DM患者细胞功能进行性减退,AdaptedfromUKPDSGroup.Diabetes1995;44:1249,诊断时间（年）,细胞功能(%),N=376,诊断糖尿病时细胞功能降低超过50%,生理性胰岛素分泌的模式,胰岛素水平,基础胰岛素与餐时胰岛素的生理性分泌,PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988,2型糖尿病患者(n=16),800,6am,时间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照者(n=14),胰岛素分泌速率pmol/min,2型糖尿病人的胰岛素分泌模式,各类口服降糖药的作用部位,诺和龙(瑞格列奈Repaglinide)磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍胰岛素增敏剂,二甲双胍胰岛素增敏剂,GLP-1全新独特作用机制，全面调节血糖,FlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;LarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;NauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;DruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.,当今五大类降口服糖药物,抑制肝糖生成的药物：双胍类药物促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂增强胰岛素作用的药物：TZDDpp-4抑制剂,2型糖尿病的药物治疗,生活方式干预,单药治疗,二甲双胍,胰岛素促泌剂,糖苷酶抑制剂,两种药物联合治疗,更多药物联合使用,二甲双胍+胰岛素促泌剂或糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素,二甲双胍+胰岛素促泌剂+糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素,胰岛素促泌剂+糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素,二甲双胍+糖苷酶抑制剂+DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素或预混胰岛素,二甲双胍+DPP-4抑制剂+噻唑烷二酮或基础胰岛素,二甲双胍+GLP-1激动剂+噻唑烷二酮或基础胰岛素,糖苷酶抑制剂+DPP-4抑制剂或GLP-1激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素/预混胰岛素*,一天多次胰岛素治疗+1至2种口服降糖药物,备选治疗途径,主要治疗途径,（*注释：“一般情况下首选基础胰岛素；如果空腹血糖达标，HbA1c不达标时可考虑使用预混胰岛素”）,作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出促进糖原合成改善外周胰岛素抵抗，增加外周组织对糖的摄取抑制食欲降糖效力：HbA1c下降1%-2%低血糖风险：单独使用不导致低血糖；与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性其他作用减少肥胖患者心血管事件和死亡率降低体重IGT时。,禁忌症肾功能不全血肌酐水平男性1.5mg/dl女性1.4mg/dl或肾小球滤过率60ml/min肝功能不全严重感染缺氧接受大手术的患者作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍不良反应胃肠道反应乳酸性酸中毒（罕见）肝酶升高,一线首选：二甲双胍,一线用药和联合用药中的基础用药,双胍类应用要点,除非有肾损害的证据和危险，应开始二甲双胍的治疗；由于胃肠道不耐受，在开始几周内应逐渐增量应用二甲双胍者，应监测肾脏功能(GFR60ml/min禁用).UKPDS结果显示，肥胖的2型糖尿病患者，推荐为一线用药。乳酸酸中毒是二甲双胍用于肾功损害的病人的罕见不良反应（常致死），尤其发生在大剂量应用和加量过快时。双胍类药物原发性失效约5-20%，继发性失效每年5-10%对血脂谱具有利影响，可降低VLDL胆固醇和甘油三脂，轻度降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇降低PAI-1（纤溶酶原激活物抑制剂-1）GFR（男）=（140-年龄）88.4体重(血肌酐mmol/L72)(女性=GFR（男）0.85),IDF2005年全球2型糖尿病诊疗指南,作用机制刺激胰岛细胞分泌胰岛素降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖风险使用不当可以导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者其他作用增加体重禁忌症完全没有胰岛素分泌能力的患者糖尿病合并严重感染酮症酸中毒，高血糖高渗性昏迷严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症者不可使用特别消瘦者特别肥胖者对磺胺类药物过敏者慎用,第二代磺脲类药物：格列本脲降糖效力最强，作用时间长，纠正格列本脲引起低血糖后需要观察48-72小时。格列美脲和格列吡嗪控释剂也为长效制剂，但由于其较低的有效血药浓度和葡萄糖依赖的降糖作用，低血糖发生率较格列本脲显著降低。对心肌缺血有潜在的不良影响其他磺脲类药物：格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮低血糖风险较格列本脲低格列喹酮5%经肾排出，轻度肾功能不全时可用。第三代磺脲类药物：格列美脲兼具刺激胰岛素分泌和改善胰岛素敏感性作用一天一次，患者依从性高,促泌剂-磺脲类药物,Kir6.2,Ca2+,Ca2+,kATP,SUR1,去极化,ATP及磺脲受体结合过程,瑞格列奈与胰岛细胞ATP依赖的钾离子通道上的36Kda蛋白特异性受体结合,格列本脲与SU受体上分子量大的140Kda亚基相结合格列美脲与SU受体上的65Kda亚基相结合，只需每天一次用药,ATP敏感的钾通道（KATP）是将细胞膜电活动与细胞物质代谢联系在一起的重要通道，由内向整流钾通道（Kir6.X）构成通道的功能单位，磺脲受体（SuR）是通道的调节单位,FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.,磺脲类受体存在的部位,磺脲类新品种、新剂型、新认识,格列齐特，缓释剂格列吡嗪，控释剂格列美脲,磺脲类新品种、新剂型、新认识,节省胰岛素效果在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少对体重的中性作用重度低血糖的发生率较少降血糖的“胰外作用”，不依赖于促胰岛素释放的作用降糖以外的效果，抗氧化应激、抗血小板凝集提高病人依从性,瑞易宁(格列吡嗪控释片)5mg/片每日1-4片顿服,药物室（格列吡嗪）,服用方便，每日一次；在24小时内以恒定速率释放；不会增加体重；对血脂没有负面影响；提高治疗依从性。不可咬碎，壳子随粪便排出体外。,胃肠传输系统(GITS)技术,药物室：通过半透膜进入水分，将药物溶解成水溶液,挤压室：含有膨胀剂，吸收水分膨胀产生压力，推动隔膜将上层药液逐渐顶出小孔，需要24线完成,包壳：为半透膜，激光打孔，释放药物,释放药物,达美康缓释片亲水基质剂型,羟丙甲纤维素:高粘度低粘度,达美康缓释片剂型特点,接近完全的生物利用度(97%)减少服用剂量（缓释片30mg相当于普通片80mg）吸收不受食物的影响一天一次,每天2-4片,P.Delrat,etal.BiopharmDrugDispos.2002;23(4);151-157,第三代磺脲类药物格列美脲,格列美脲等药物对SUR1选择性较强，而对SUR2A及SUR2B作用较弱，对缺血预适应影响较小胰外降糖作用较强，节省胰岛素;同时改善胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗低血糖较少每日1次服药，顺应性较好，18mg/d。格列美脲片剂型：1mg，2mg，3mg。,非磺脲类INS促泌剂：格列奈类,与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌,更好的模拟生理性胰岛素分泌,控制餐后血糖的效果更好（餐时调节剂）不影响心脏缺血预适应。发生低血糖的机会较低。对功能受损的胰岛细胞可起到保护作用。,非磺脲类胰岛素促泌剂（格列奈类）,化学结构：瑞格列奈（Repaglinide），为苯甲酸衍生物；那格列奈(Nateglinide)，为苯丙氨酸衍生物与SU有以下区别与钾离子通道上分子量为36kDa蛋白质亚基特异性结合，不像SU类，格列苯脲与140kD的受体蛋白结合。主要通过刺激胰岛素的早期分泌而降低餐后血糖。促进胰岛素分泌作用较迅速(吸收快），在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用快速超效小时达最大血药浓度。作用时间短，半衰期小时降低HbA1c：0.3%-1.5%,促泌剂-胰高血糖素样肽-1(GLP-1),在葡萄糖刺激下,由肠道L细胞分泌的一种多肽,属肠促胰岛素激素(incretin)。生物活性促胰岛素释放，呈葡萄糖依赖性促胰岛素生物合成，增加储备促进胰岛细胞增殖、再生,抑制其凋亡。能恢复2型糖尿病患者细胞功能。抑制胰高糖素分泌抑制食欲，可降低体重延缓胃内容物排空,是新型降糖药，已在我国上市的有利拉鲁肽和艾塞那肽.由于半衰期短(不到2min)，需持续静滴,应用受到限由血液中二肽酶(DPP-)降解目前研究的重点在于延长GLP-1活性GLP-1类似物(均需皮下注射)。DPP-抑制剂（口服）。,胰高血糖素样肽-1(GLP-1),DPP-抑制剂,DPP-：丝氨酸蛋白酶,能分解2号位点为脯氨酸或丙氨酸的多肽，包括GLP1和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽肽(GIP)。DPP-抑制剂的作用可保护内源性GLP-1、GIP免受DPP-IV的迅速降解加强GLP-1的促胰岛素分泌作用及其他生物学效应可改善动物糖代谢，并对2型糖尿病取得了效果,其不良反应很少已研制出数种口服有效的DPP-IV抑制剂维格列汀Viltagliptin(Galvus)西格列汀Sitagliptin(Januvia)沙格列汀,维格列汀Viltagliptin(Galvus)、西格列汀Sitagliptin(Januvia)、沙格列汀。口服有效，迅速吸收抑制DPP-4活性，口服后1530分钟，血浆DPP-4活性被抑制近于100%，抑制80%达16小时以上皆可每日口服1次，剂量前二者为每日100mg，沙格列汀每日5mg服药不受进餐时间影响,DPP-抑制剂,DPP-抑制剂,单药治疗，于基线HbA1c在7.5%左右者空腹血糖下降0.70.9mmol/L餐后血糖降1.5mmol/LHbA1c降0.40.6%于基线HbA1c8%或以上，降HbA1c0.7%0.9%。单独使用不增加低血糖的风险。不增加体重。肝功能减退时，药动学无明显变化肾功能减退时西格列汀血浓度升高，FDA建议用前测肾功能肌酐清除率50ml/分，用量减为50mg/日30ml/分，用量减为25mg/日,作用机制抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖降糖效力HbA1c下降0.5%-0.8%低血糖风险单独使用不导致低血糖其他作用不增加体重，并且有使体重下降的趋势不良反应胃肠道反应肝酶升高,使用方法建议剂量1-2片3次/日为避免胃肠道反应，可以从小剂量开始，逐渐加量无条件监测餐后血糖时也可监测空腹血糖如果治疗1个月后空腹和餐后血糖仍未达标，需调整治疗方法阿卡波糖伏格列波糖米格列醇,-糖苷酶抑制剂,-淀粉酶,双糖酶,-葡萄糖苷酶,葡萄糖,扩散,毛细血管,微循环系统,微绒毛,粘膜细胞,多糖被消化分解的模式图,消化/吸收,用阿卡波糖,不用阿卡波糖,阿卡波糖延缓碳水化合物的吸收,十二指肠,空肠,回肠,阿卡波糖：药代动力学特点,主要作用部位在小肠绒毛刷状缘抑制糖苷酶具有可逆性不影响葡萄糖总体吸收（仅抑制其吸收速度)。不影响能量供给和营养物质吸收（不影响蛋白、脂肪酸的吸收）。对B-半乳糖苷酶不起抑制作用，不影响乳糖水解生成半乳糖和葡萄糖仅12经肠道吸收入血，其余由肠道降解或以原形从肠道排出，仅有轻度胃肠道不良反应（胃溃疡者禁用），一般可以耐受对肝、肾影响小，轻、度肝、肾损伤的患者无需调整剂量（Scr150mmol/L时禁用）。,抑制-糖苷酶，延缓糖吸收，减轻餐后高血糖（肠道分餐剂）减少餐后胰岛素分泌：节省胰岛素，减轻细胞负担提高胰岛素敏感性，尤其对较早期、血糖控制较佳者作用明显可促进进餐后期(60240分钟)肠道分泌GLP-1：单独应用不引起低血糖,联合其他降糖药发生低血糖时，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。不增加体重，反可降低体重降低高甘油三酯血症降低HbA1c0.5%0.8%,阿卡波糖：作用特点,用于2型糖尿病的全过程并奏效IGT：防止2型糖尿病，恢复正常糖耐量早期、血糖升高较轻，细胞功能尚可，单独用药奏效较后期，可与各类降糖药联合用药取得效果用于1型糖尿病，配合胰岛素治疗，,阿卡波糖的适应症,阿卡波糖：禁忌或慎用,对阿卡波糖过敏者18岁以下患者妊娠及哺乳期妇女慢性胃肠功能紊乱者（手术）严重肝肾功能损害者,噻唑烷二酮类(Thiozolidiones，TZDs，格列酮类),格列酮类的作用机理,PPAR(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor,过氧化物酶增殖体激活受体)为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR-、PPAR-。其中PPAR-在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现，研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。,噻唑烷二酮类的作用机制,噻唑烷二酮类,Cusi,1999,脂肪细胞,胰岛素敏感性=葡萄糖转化脂肪合成脂肪分解和FFA排出脂肪细胞数目,Muscle,肝脏,?,?,葡萄糖摄取,肝糖产生,胰岛素分泌?,噻唑烷二酮类（TZDs）,罗格列酮（Rosiglitazone)(文迪雅)每日mg或mg，大剂量较小剂量效果更明显。次服或分次服，分次服效果稍优于次；罗格列酮有望较长期保持疗效。吡格列酮（Pioglitazone）15mg片，每日15、30、或45mg，日服一次即可。TZDs单独应用，剂量足够时，HbA1c平均下降1.0%-1.5%，血糖愈高者，下降愈明显。TZDs单独应用时不导致低血糖。对于肾功能不全的病人，剂量无须调整。,格列酮类的不利作用,体重增加血红蛋白降低钠、水潴留、水肿充血性心衰但CHF死亡率不增黄斑水肿(较少见),骨折(女性，外周)LDL-C上升肝酶升高,噻唑烷二酮类（TZDs）,如何选用口服降糖药,肥胖者宜选用不增加体重、不刺激胰岛素分泌的药物非肥胖者一般先选用促胰岛素分泌剂药物。胰岛素促泌剂的降糖作用强弱与药物使用剂量密切相关，糖尿病人对药物的降血糖作用个体差异较大，一般先采用小剂量，然后根据血糖变化调整用量，以血糖达标为目的肝酶(GOT)升高23倍以上时不能再用口服降糖药。一定要注意口服降糖药的禁忌症，如噻唑烷二酮类不能用于心功能3级及以上的糖尿病患者；-糖苷酶抑制剂不能用于伴胃溃疡的糖尿病患者，不能用于18岁一下的糖尿病患者等。老年患者宜选用作用时间短、作用缓和的口服降糖药。需在饮食控制和运动的基础上加用口服降糖药。口服降糖药的应用一定要坚持个体化原则，尽可能降低“