第十七章-治疗中枢神经系统退行性疾病药(1).ppt

4月11日是世界帕金森病日,第十七章,治疗中枢神经系统退行性疾病药,指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称，包括帕金森病(Parkinsonsdisease，PD)阿尔茨海默病(Alzheimerssdisease，AD)亨廷顿舞蹈症(Huntingtondisease，HD)肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis，ALS),第一节,抗帕金森病药,帕金森病发病机制,帕金森病又名震颤麻痹(paralysisagitants),系1817年由JameParkinson首先描述，故此得名,其是一种比较普遍而严重的神经退行性疾病，特别是中年以上的CNS变性疾病。,主要病因,多巴胺能神经,胆碱能神经,帕金森病属锥体系疾病,主要症状,骨骼肌张力增高震颤运动障碍僵直姿势运动平衡失调识别、知觉、记忆障碍明显痴呆,一.拟DA药物二.中枢性抗Ach药物,抗帕金森病药物分类,无论哪一种药物都只是对症治疗，只能缓解病情，并不能治愈,(一)多巴胺前体药左旋多巴,一、拟多巴胺类药,左旋多巴进入脑内转变为多巴胺补充纹状体中多巴胺水平抗帕金森病(1)轻症及较年轻的患者效好，重症及年老体衰患者效差(2)肌肉僵直及运动困难效好，肌肉震颤效差(3)起效非常慢(2-3周见效，1-6个月显示最大疗效)，持时特别久,作用与用途,抗帕金森病作用,吸收量的95在肝内转化成DA,体内过程与用药的关系,进入脑内的LDopa仅1左右,显效慢，一般连续服药23周才见效,原药不易透过BBB,同时服用卡比多巴或苄丝肼,DA脱羧酶抑制剂，减少外周多巴转化成多巴胺，增加多巴进入脑内量，可减少左旋多巴剂量7080,不良反应,(1)胃肠道反应,治疗初期，约80患者出现恶心、呕吐、食欲减退，偶致胃溃疡出血、穿孔,由于DA刺激延脑极后区催吐化学感受区的DA受体所致消化性溃疡患者慎用,(2)心血管反应,轻度体位性低血压心律失常。,(3)神经精神反应,a不自主异常活动:张口、咬牙、伸舌或肢体不自主运动,b精神障碍:失眠、恶梦、躁狂、扩瞳、幻觉、妄想、抑郁及癫痫等,精神病患者、青光眼及癫痫患者慎用,-甲基多巴肼有两种异构体，其左旋体称卡比多巴，它与苄丝肼均是L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。,(二)左旋多巴增效剂,卡比多巴与苄丝肼,不透过血脑屏障,药理作用,单用无效与L-DOPA合用,抑制外周组织的多巴脱羧酶的活性,减少多巴胺在外周的形成,有利于提高脑内多巴胺的浓度,使左旋多巴的疗效提高，副作用减少,配方,卡比多巴：左旋多巴（1：10）使左旋多巴用量减少75%,苄丝肼：左旋多巴（1：4）美多巴,半合成的麦角生物碱,(三)多巴胺受体激动药,溴隐亭,1.激动纹状体中DA受体,抗帕金森病疗效与左旋多巴相似,2.激动下丘脑短轴系(结节漏斗通路)DA受体(-)催乳素分泌用于产后回乳、泌乳过多(-)生长素分泌治疗巨人症与肢端肥大症,(四)促多巴胺释放药金刚烷胺,1.促进DA释放，并抑制多巴胺的再摄取。2.抗帕金森病的疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。3.见效快而持效短，用药数天即可获得最大疗效，但连用6-8周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。,特点,二、中枢胆碱受体阻断药苯海索(安坦）苯扎托品(苄托品),()中枢Ach作用()黑质纹状体通路中Ach功能抗帕金森病,药理作用,适应证,1.轻症患者2.不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者3.与左旋多巴合用4.治疗抗精神病药引起的锥体外系反应（帕金森综合征）,治疗阿尔茨海默病药,老年性痴呆可分为阿尔茨海默痴呆（Alzheimerdisease，AD）、血管性痴呆（vasculardementia，VD）和混合性痴呆，其中AD最为常见，约占70%。,第二节,大脑萎缩脑组织内出现老年斑脑血管淀粉样蛋白沉积海马的组织结构萎缩中枢的胆碱能功能不足,AD特征,进行性认知障碍和记忆力损害,病理特征,ACh能神经兴奋传递障碍中枢神经系统内Ach-R变性神经元数目减少等,胆碱能增强药脑代谢激活药神经保护药,治疗药物,胆碱酯酶抑制药M胆碱受体激动药,一、胆碱酯酶抑制药,第一代：毒扁豆碱,选择性低口服F低个体差异大作用时间短不良反应多化学不稳定等,第二代：加兰他敏、美曲磷脂,具有选择性高且作用时间较长的优点,第三代：他克林、多奈哌齐,目前治疗AD较常用药物,他克林tacrine/多奈哌齐donepezil,【药理作用】,抑制脑内AChE，增加脑内ACh含量,促进脑内ACh的释放,增加大脑皮质和海马的N型受体密度,促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低,【临床应用】,【不良反应】,治疗AD,肝毒性消化道反应,石杉碱甲,【临床应用】,强效胆碱酯酶抑制药易化神经肌肉接头递质传递对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用,各型痴呆症的治疗,【药理作用】,对老年性记忆功能减退及老年性痴呆症，能改善患者记忆和认知能力