治疗糖尿病 须面面俱到——评析GLP-1多效性的临床价值.doc

治疗糖尿病 须面面俱到评析GLP-1多效性的临床价值山西省人民医院 柳洁良好地控制血糖一直是糖尿病治疗的主要目标。尤其是当英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）提示，随着糖化血红蛋白（HbA1c）水平的降低，各类心血管疾病发病率均有所下降时，人们更加重视血糖的控制。但是，降糖并非糖尿病治疗的全部，因为治疗糖尿病的最终目的是改善患者远期转归，降低并发症发生危险。为达到此目标，血糖之外，还有更多因素值得关注。1 血糖之外，还须关注更多血糖升高是糖尿病患者的主要表现之一，糖尿病的危害累及多个器官系统。除典型的视网膜病变、糖尿病肾病、动脉粥样硬化等糖尿病并发症外，糖尿病患者还易合并高血压、血脂异常、肥胖等多种心血管疾病危险因素。而且，随着患者血压、血脂水平和体重的增加，糖尿病并发症发生风险也显著增加。体重增加虽然中国2型糖尿病患者的平均体重低于欧美2型糖尿病患者（体质指数为24 kg/m2对30 kg/m2），但随着人们生活水平的提高，糖尿病病程的延长，体重增加仍将成为困扰我国糖尿病患者的重要问题。超重（或肥胖）本身就是独立的心血管疾病危险因素，而且，肥胖者更易合并存在多种心血管危险因素。根据中国人群调查资料，当男性腰围85 cm，女性腰围80 cm时，常合并多种心血管危险因素。另一方面，体重增加也是糖尿病治疗的挑战之一。一些降糖药物存在增加体重这一副作用，随着糖尿病患者病程的延长，药物治疗不断加强，体重增加带给人们的顾虑也更多。由此可见，在降糖同时，我们还须关注患者体重，重视生活方式干预，同时尽量避免治疗药物本身所引起的体重增加。高血压国外流行病学调查资料显示，每4例2型糖尿病患者中就有3例合并高血压。我国糖尿病患者中高血压患病率也高达28%40%。糖尿病患者合并高血压时，不仅会加速微血管、大血管并发症的发生发展，而且会明显增加糖尿病患者死亡率。反之，对糖尿病患者进行有效的血压控制，也有降低心脑血管事件发生危险的作用。正如ADVANCE（强化血糖控制与糖尿病血管转归）研究降糖和降压分支联合分析结果所示，2型糖尿病患者接受降压治疗具有叠加效应，患者发生肾脏并发症、心血管死亡和全因死亡的危险分别降低33%、24%和18%，提示治疗高血压对改善2型糖尿病患者远期转归具有重要意义。血脂异常甘油三酯（TG）水平增高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低是2型糖尿病患者常见的血脂异常。虽然通常2型糖尿病患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平不高，但有更多的LDL-C为小而密颗粒。UKPDS研究显示，将糖尿病患者LDL-C水平降低1 mmol/L，冠心病风险可降低57%，而使HDL-C水平升高0.1 mmol/L，冠心病风险就可降低15%，说明降胆固醇治疗有助于改善糖尿病患者心血管转归。2 多因素干预循证证据始于1993年的丹麦研究（Steno-2）作为多因素强化干预治疗2型糖尿病的重要研究之一，其13.3年的随访结果显示，对2型糖尿病患者进行强化多因素干预（降糖、降压、调脂和阿司匹林治疗），可显著降低全因死亡风险（与常规组相比，下降46%），降低心血管事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中等)发生风险（与常规组相比，下降59%）。该研究显示了多因素干预对糖尿病患者的重要意义，也提醒着临床医师在治疗糖尿病患者时，要关注并干预多种危险因素。3 多因素干预临床探索GLP-1多效性带来的希望随着多因素干预的重要性不断得到认识，人们也开始努力探索临床易行的多因素干预策略，如开发包括降糖、调脂、降压等药物的多药复方制剂。通过复方，一片药物就可发挥多因素干预作用。但是，复方制剂单药成分剂量固定，临床调整困难，也成为了人们的顾虑之处。理想的治疗是，有一种药物在有效降糖的同时，还具备减轻体重、降压、调脂等作用，即可在保障降糖治疗的前提下，实现多因素干预。随着人们对胰高血糖素样肽1（GLP-1）作用的不断认识（图1），其相关治疗似乎为糖尿病患者带来了希望。GLP-1参与糖调节GLP-1是参与人体内血糖调节的肠源性激素，在营养物（特别是碳水化合物）的刺激下释放入血，通过促进细胞分泌胰岛素，减少细胞分泌胰高血糖素等作用降低血糖。而且，由于GLP-1的降糖作用呈葡萄糖浓度依赖性，因而当血糖降至正常水平后，GLP-1停止释放，血糖将维持在正常水平，不再进一步降低。患者发生2型糖尿病时，GLP-1分泌减少。GLP-1的其他作用多项研究显示，GLP-1可以通过抑制食欲、减少胃排空等，减轻患者体重。如赞德（Zander）等的研究显示，持续输注GLP-1 6周，可显著降低患者食欲，并显著减轻患者体重。古茨维勤（Gutzwiller）等对2型糖尿病的研究也显示，使用GLP-1可明显减少食物摄入量。此外，临床研究还提示，GLP-1可以发挥调脂、降压作用，保护心血管系统。动物试验还提示，GLP-1可作用于中枢，增强学习和记忆能力。GLP-1类似物利拉鲁肽多效性的证据天然GLP-1在体内代谢快，不宜用于临床，而GLP-1类似物的半衰期长，实现了GLP-1的临床应用。GLP-1类似物利拉鲁肽（liraglutide）已完成了一系列期临床研究（LEAD研究）。在其降糖效应得到证实的同时，研究者还发现了它也具有减轻体重、降压、调脂等多效性。LEAD3研究显示，与格列美脲相比，利拉鲁肽治疗可使患者体重显著降低（图2）。LEAD4研究则显示，利拉鲁肽治疗可降低收缩压（图3）。此外，还有研究提示，利拉鲁肽可使血甘油三酯水平显著降低22（P0.0110）。图1 利拉鲁肽对人体有多种直接作用图2 利拉鲁肽治疗52周，