临床药理学全套ppt课件

.,第1章绪论,.,主要内容,临床药理学的概念和意义临床药理学的发展史临床药理学的研究内容临床药理学的参考书目,.,一、临床药理学的概念,药动学,药效学,临床药理学（clinicalpharmacology）是一门以人体为对象，研究药物与人体相互作用规律的学科。药理学药物机体临床药理学药物人体临床药理学以基础药理学和临床医学为基础，是联系实验药理学与药物治疗学的一门桥梁学科。,药效学,药动学,.,二、临床药理学的意义,指导临床合理用药安全、有效、经济新药研发药学研究医学教育、医师培训,临床前药理毒理研究,临床药理研究,.,三、临床药理学的发展史,古代神农尝百草;君有病用药,臣先尝之现代1930s，HarryGold提出临床药理学概念1950s，美国霍普金斯（JohnHopkins）大学建立第一个临床研究室1956年，美国成立临床药理学会1970s，瑞典Karolinska医学院Huddinge医院建立了先进的临床药理研究室1980年，第一届国际临床药理学与治疗学学术会议，伦敦1960年后，临床药药理学术期刊，至今已有70余种,.,临床药理学的发展史(国内),1979年第一届“全国临床药理专题讨论会”1983年建立卫生部临床药理基地（14个）1985年中国临床药理学杂志（李家泰主编）1990s中国临床药理学与治疗学（孙瑞元主编）1997年卫生部临床药理基地考核、验收1999年更名国家药品临床研究基地2004年SFDA、卫生部组织基地资格认定,.,促进临床药理学迅速发展的原因,新药数目激增，需要加强管理与评价。种属差异性，由动物的结果直接外推至人存在一定局限性。安全有效用药，须加强药物在人体作用规律性的研究。严重的药物不良反应事件的发生。,.,四、临床药理学研究内容和任务,新药的临床研究与评价市场药物的再评价临床药动学研究药物不良反应监测药物相互作用研究教学与培训咨询服务,现代新药开发的一般过程,生物制品,先导化合物,有效性选择性作用机制,化学合成,I期试验,（安全，药动学）,期试验,（对患者有效？）,期试验,（在实际环境下对患者安全有效吗）,期试验,（上市后监测）,2y,4y,89y,20y,.,1.新药临床试验,I期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。II期临床试验治疗作用的初步评价阶段。III期临床试验治疗作用的确证阶段。IV期临床试验新药上市后申请人自主进行的应用研究阶段。,.,新药的临床研究,生物等效性试验(bioequivalencetesting)即相对生物理利用度研究，通过比较被试制剂与参比制剂的相对生物利用度（吸收程度和速度）来评价两种制剂是否具有等效性。是一种间接方法。人体试验必须获得国家SFDA批准，并遵守药物临床试验质量管理规范（GCP）。,.,2.市场药物的再评价,评价内容从临床经验药物流行病学药物经济学,期临床试验新药疗效，不良反应，特殊人群，给药方案老药再评价根据临床发现问题进行评价,疗效不良反应用药方案稳定性费用,（安全、有效、经济）,.,3.临床药动学研究制定合理用药方案,新药用药方案：期药动学优化老药用药方案：SD20世纪70年代每日3次t1/21112h，改为每日2次代谢酶基因型个体化用药,.,3.临床药动学研究治疗药物监测,测定药物的体液浓度,合理用药,.,3.临床药动学研究遗传药理学,遗传药理学（pharmacogenetics）是研究DNA序列个体变异引起的药物反应异常，包括临床药动学和药效学两个方面。研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。用于特定患者亚群体：提高疗效、降低不良反应。,.,3.临床药动学研究时间药动学,时间药动学（chronopharmacokinetics）是研究药动学的节律变化与机体生物节律的关系。药物作用的时效性（chronergy）是综合反映药物治疗作用与毒性反应的节律性变化，是时间治疗学（chronotherapeutics）的基础。,.,3.临床药动学研究新药开发,提高生物利用度提高药效/降低不良反应研制新剂型,.,4.药物不良反应监测与药物警戒,药物不良反应（adversedrugreaction,ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现不符合用要目的给患者带来不适或痛苦的有害反应。药物警戒（pharmacovigilance）是与发现、评价、理解和预防药物不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。,.,5.药物相互作用,药物相互作用（druginteraction）是指同时使用两种或两种以上的药物时，所引起的药物作用和效应的变化。包括药动学和药效学两个方面。,.,6.教学与培训,全国医学院校普遍开设临床药理学全国建立临床药理培训中心（5个）,.,7.咨询服务,合理用药新药开发医疗纠纷法医鉴定,.,五、临床药理学的参考书目,中文期刊和书目中国临床药理学杂志中国临床药理学与治疗学临床药理学（第二版）李家泰主编现代实用临床药理学徐叔云主编外文期刊和书目JClinPharmClinPharmTherBrJClinPharmClinicalPharmacologyBasicandClinicalPharmacology,.,第2章临床药物效应动力学,.,主要内容药物的基本作用药物的量效关系和时效关系药物与受体药物与基因,.,第一节药物基本作用,.,一、药物的基本作用,药物作用（drugaction）药理效应（drugeffect）兴奋(excitation)和抑制(inhibition),.,二、药物作用的选择性,.,三、药物作用的两重性,药物（drug）,治疗作用（therapeuticaction）,不良反应（adversereaction）,.,药物的治疗作用,.,药物的不良反应,不良反应（adversedrugreaction）副作用、毒性作用、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应药源性疾病(druginduceddisease),.,第二节药物的量效关系和时效关系,.,一、药物的量效关系,剂量-效应关系（dose-effectrelationship）量效曲线（dose-responsecurve）量反应(gradedresponse)质反应(quantalresponse),.,药物作用的量效关系曲线,.,二、量反应的量效关系,最小有效量（minimaleffectivedose）半效剂量或浓度（doseorconcentrationfor50%ofmaximaleffect,ED50或EC50）效能（efficacy）效价强度(potency)最小中毒量（minimaltoxicdose）,.,.,四种利尿药的效能与效价比较,.,三、质反应的量效关系,半数有效量(medianeffectivedose，ED50)：半数中毒浓度（mediantoxicdose,TD50）半数致死量(medianlethaldose，LD50)质反应量效关系临床意义,.,质反应的量效曲线曲线a为区段反应率曲线b为累计反应率C：浓度或剂量E：阳性反应率,.,四、药物的安全性评价,半数有效量(ED50)和半数致死量(LD50)安全范围(marginofsafety)：ED95TD5间距治疗指数（therapeuticindex）：TI=LD50/ED50可靠安全系数(certainsafetyfactor):CSF=LD1/ED99,.,治疗指数(therapeuticindex),.,五、时效关系,时效曲线时效关系临床意义,一次用药后的时效曲线,.,六、药物的构效关系,特异性药物的化学结构与药理作用结构相似的化合物能与同一酶或受体结合产生激动作用取代基增大，内在活性减弱，变为部分激动剂或拮抗剂结构相同旋光性不同，药理作用也可能不同,.,第三节药物与受体,.,药物与受体,受体概念和特性受体学说作用于受体的药物分类受体的调节受体与临床用药,.,1.受体的概念和特性,受体(receptor)和配体(ligand)的概念受体的特性：灵敏性（sensitivity)特异性（specificity)饱和性（saturability)可逆性（reversibility)多样性（multiplevariation),.,2.受体学说,占领学说备用受体学说（修正占领学说）速率学说变构学说（又称二态模型学说）,.,不同剂量的竞争性和非竞争性阻断药、激动药及部分激动药相互作用的量效关系A：竞争性阻断药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）B：非竞争性阻断药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）C：激动药对部分激动药量效曲线的影响（虚线为部分激动药量效曲线）D：部分激动药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）,3.作用于受体的药物分类,.,4.受体的调节,概念：受体的数量、亲和力及效应力受到各种生理、病理或药物等因素的影响而发生的变化，称为受体调节。调节方式：（1）受体脱敏（receptordesensitization）（2）受体增敏（receptorhypersensitization),.,5.受体与临床用药,药物与受体相互作用在临床用药中的意义（1）药物的选择性与不良反应（2）受体的调节变化对药效学的影响（3）内源性配体对药效学的影响（4）协同和拮抗作用激动药与激动药、激动药与阻断药、完全激动药与部分激动药（5）患者整体功能状态的重要性,.,第四节药物与基因,.,药物与基因,基因治疗的类型和途径基因治疗的方式基因治疗的应用,.,基因治疗类型和途径,根据靶细胞的不同可分为：生殖细胞基因治疗（germcellgenetherapy）体细胞基因治疗（somaticcellgenetherapy）根据基因转移的途径可分：exvivo法又称在体转移invivo法又称为活体直接转移,.,基因治疗的方式,基因置换基因添加基因干预导入自杀基因基因修饰,.,基因治疗应用,遗传性疾病的基因治疗1990年9月美国国立卫生院（NIH）重组DNA咨询委员会（RAC）才批准了世界首例人类基因治疗临床试验恶性肿瘤的基因治疗免疫基因治疗，自杀基因治疗，病因性基因治疗，辅助性基因治疗病毒性感染疾病的基因治疗病毒性肝炎、AIDS等的基因治疗其他疾病的治疗帕金森病、亨廷顿病的基因治疗,.,基因治疗的问题与展望,难以获得真正有治疗作用的基因。基因转移效率低。外源基因的表达难以在体内精确调控。体细胞经体外培养后，其生物学特性会有改变。随机整合潜在的威胁。安全性和伦理学等问题。,.,第3章临床药物代谢动力学,.,主要内容药物的体内过程药物代谢动力学参数临床给药方案的拟定与调整,.,第一节药物的体内过程,.,临床药物代谢动力学,临床药物代谢动力学（Clinicalparma-cokinetics）简称为临床药代动力学或临床药动学，它是以药动学的基本原理和基本规律为理论基础，研究药物在人体（主要是患者）内吸收（absorption,A）、分布（distri-bution,D）、代谢（metabolism,M）和排泄（excretion，E）的ADME体内过程动态变化规律，并运用数字图解或方程计算来表达其规律。,.,药物的体内过程,.,一、药物的转运机制与转运体,被动转运滤过简单扩散载体转运主动转运易化扩散,.,一、药物的转运机制与转运体,药物转运体（transporter）摄取性转运体：OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT外排性转运体：P-GP、MRP、BCRP、LRP,.,药物转运体,转运体在药物体内转运过程的作用吸收：例如在胃肠道P-GP介导的外排；分布：屏障组织中存在的外排转运体；代谢：ABC转运超家族及OATP在肝胆外排药物中的作用；排泄：例如外排转运体阻止药物重吸收。,.,药物转运体（举例）,P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）多药耐药基因1（multidrugresistance1,MDR1，现称ABCB1）的产物，广泛分布于全身组织器官。P-糖蛋白的作用是将药物（包括其他化学物质）从细胞内转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度。P-糖蛋白在药物吸收、分布、代谢等过程介导了重要的外排作用。,.,P-糖蛋白在ADME过程介导的外排作用,引自：LemahieuW,MaesB.CurrentEnzymeInhibition,2007;3:217-241.,.,二、药物的吸收,药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。临床上的给药途径除局部用药外，一般包括血管内（动脉、静脉）给药途径和血管外（口腔、胃肠道、肌内、皮下、肺和直肠）给药途径。后者涉及吸收。,.,药物在胃肠道的吸收,.,影响药物自胃肠道吸收的因素,药物方面因素机体方面因素：胃排空及肠蠕动功能血流量首关消除（first-passelimination）,.,其他途径的吸收,注射部位的吸收呼吸道的吸收皮肤和黏膜吸收,.,三、药物的分布,药物从血液循环向机体各组织转运的过程称为分布。,.,影响药物分布的因素,组织血流量药物的组织亲和力血浆蛋白结合体液的pH和药物的理化性质体内屏障血脑屏障胎盘屏障血眼屏障,.,四、药物的代谢,药物的代谢又称生物转化或药物转化，是指药物在体内经酶或其他作用而发生的化学结构改变。药物代谢的方式主要分为两类：I相代谢反应：氧化、还原、水解II相代谢反应：结合,.,药物代谢酶：CYP450酶,CYP450酶是最为重要的一种混合功能氧化酶。因该酶含有一种性质特殊的血红蛋白，在还原状态下可与一氧化碳结合在=450nm处呈明显的吸收峰，所以又被称为细胞色素P450（简称CYP）。,.,肝CYP酶比例,.,影响药物代谢的因素,遗传因素：多态性环境因素：酶抑制与诱导食物与营养状态年龄与性别病理因素,.,药物代谢酶基因多态性,异喹胍羟化代谢多态性S-美芬妥英羟化代谢多态性N-乙酰化转移酶（NAT）及其多态性硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）及其多态性UGT酶系及其多态性,.,CYP酶的诱导剂与抑制剂,.,五、药物的排泄,药物的排泄是指体内药物或其代谢物排出体外的过程。肾是大多数药物排泄的重要器官，经胆汁排泄也较重要，某些药物也可从肠、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出。,.,肾排泄,肾小球滤过肾小管分泌肾小管重吸收,.,第二节药代动力学参数,.,速率过程与速率常数,一级速率过程：简单扩散过程K为一级速率常数零级速率过程：主动转运和易化扩散过程k0为零级速率常数,.,一级动力学vs零级动力学,.,房室模型(compartmentmodel),概念：按动力学特点把身体视为若干个房室（Compartment）。接受药物及消除药物的速率常数相似的部位可视一个房室；与器官、组织的血流量、膜的通透性、药物与组织的亲和力等相关。封闭系统与开放系统,.,一室模型与二室模型的比较,.,一室模型,二室模型,C，V,X0,K,中央室XC，VC,X0,K10,周边室Xp，Vp,K12,K21,一室模型与二室模型的比较（静脉注射）,K代表消除速率常数,.,一房室模型（血管外给药）,二房室模型（血管外给药）,C，V,X0,K,中央室XC，VC,X0,K10,周边室Xp，Vp,K12,K21,一室模型与二室模型的比较,Ka,Ka,Ka代表吸收速率常数,.,药动学参数,血药浓度-时间曲线下面积（AUC）表观分布容积（Vd）-分布半衰期（t1/2）-消除清除率（CL）-消除稳态的药动学参数生物利用度：F，Fr,.,血药浓度-时间曲线下面积（AUC）,单次血管外给药后的药物浓度-时间曲线,t(h),C(mg/L),Cmax,AUC,tmax,AUC可代表被吸收到体内的总药量,.,表观分布容积（Vd）,设想药物是均匀地分布于各种组织与体液，且其浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需的容积称为Vd。是一个数学概念，并不代表具体的生理空间。代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关系的一个比例常数。,.,Vd的应用,估算血容量及体液量。反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度正常体液值：0.6L/kg；药物Vd为0.10.3/kg，表明药物不易进入组织；药物Vd0.6kg，表明有组织蓄积。根据表观分布容积调整剂量。,.,半衰期（t1/2）,生物半衰期（biologicalhalf-lifetime）是指药物效应下降一半所需的时间。血浆半衰期（plasmahalf-lifetime）是指药物的血浆浓度下降一半所需的时间。消除半衰期是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间。调整用药剂量和用药间隔时间有重要作用。,.,清除率（CL）,指单位时间内机体清除药物的速率，其单位有：L/h，mL/min等。总清除率CL总=CL肾+CL肾外,.,稳态及稳态药动学参数,定义：在恒定给药间隔时间重复给药时，当一个给药间隔时间内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态（steadystate）。一般给药后45个半衰期到达稳态。稳态的药-时曲线。,.,多次静脉注射给药后的药-时曲线,.,生物利用度（bioavailability）,概念：指药物从某制剂吸收进入全身血液循环的速度和程度。意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药途径的依据之一。分类绝对生物利用度（F）相对生物利用度（Fr),.,绝对生物利用度（F）,F指血管外给药后，吸收进入血液循环的药物量占所给予的药物总量的比例。,.,相对生物利用度（Fr),指血管外途径给予的两种制剂等剂量使用后，二者吸收进入血液循环的药物量之比,.,血药峰浓度（Cmax）与达峰时间（tmax）,Cmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度tmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间,在消除速率常数一定时，吸收速率越快，Cmax越高，tmax越短，血药浓度下降的速率越快,.,第三节临床给药方案的拟订与调整,.,给药方案的调整,给药方案是指给药途径、给药剂量和用药间隔时间的确定。给药途径的选择不同给药方案的拟订个体化给药方案的调整,.,给药途径的选择,静脉内给药血管外给药肌内给药及皮下给药口服给药直肠给药,.,静脉注射,药动学特点:吸收完全，生物利用度100%起效快、起始浓度高血药浓度落差较大，多次用药时血药浓度波动大。治疗浓度范围窄的药物不宜使用。,.,静脉滴注,药动学特点吸收完全，生物利用度100%；血药浓度波动小。适于治疗指数较小或半衰期较短的药物。,.,血管外给药,药动学特点：血药浓度比静脉给药持久生物利用度受很多因素影响生物利用度：肌内皮下口服吸收速率：一般规律，肌内注射皮下,.,实际应用中的给药方案,给药间隔宜选取易于控制的时间，再调节相应的维持剂量当t1/224h，一般每日给药一次，给药间隔时间小于t1/2，初始剂量高于2倍的维持剂量。治疗窗较宽并且t1/2在624h的药物，给药间隔时间通常应与药物的半衰期相当，负荷剂量约为2倍的维持剂量。当t1/2血浆浓度；地西泮脂溶性高、t1/2长、代谢产物具有相似活性且t1/2更长；利尿药物利尿失钾加重肝昏迷。,.,三、肝疾病时的用药问题,1.禁用或慎用有肝损害药物,损害肝的药物有两类：（1）剂量依赖性的药物对肝细胞的毒性；（2）变态反应性肝病变。,.,三、肝疾病时的用药问题,2.慎用经肝代谢且不良反应多的药物。,3.禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物。,4.禁用或慎用抗凝血药。,5.不宜用需在肝活化生效的药物。,.,第二节肾疾病与临床用药,.,“asignificant%ofpatientswithrenalimpairmentareadmittedtohospitaloninappropriatelyhighdosesofdrugs,withahighfractionalrenalexcretionandlowtherapeuticindex”(Pillans,2003),.,99%的H20和脂溶性药物,尿1mL/min,肾小球滤过率125mL/min,血浆流量650mL/min,滤过主动分泌重吸收,.,一、肾疾病对药物体内过程的影响,1.药物的吸收一般无直接影响。2.药物在体内分布a:pH改变；b:低蛋白血症白蛋白减少，结合药物减少，游离药物增加；c:改变蛋白结合率；d:Vd一般无明显改变。,.,.,3.药物的代谢肾为仅次于肝的代谢器官，肾功能低下时某些药物代谢发生障碍。如：胰岛素的水解，异烟肼的乙酰化。,.,EffectofCRFonhepaticN-acetyltransferases(JASN,inpress),.,EffectofCRFonhepaticUDP-glucuronyltransferases(DMD34:621,2006),.,Down-regulationofliverP450:roleofuremicmediators(BJP,144:1067,2005),.,AlterationsinintestinaltransportersinCRFrats(ClinPharmacolTher,inpress),.,4.肾衰竭时药物排泄的改变,1)药物经肾排泄的两个基本因素a：药物本身的性质脂溶性。b:肾排泄功能内源性肌酐清除率肌酐清除率（creatineclearance,CLcr）:肾在单位时间内把一定体积血浆中的肌酐完全清除的血浆体积数。内源性肌酐清除率是反映药物排泄的肾功能指标。,.,2）肾疾病对药物排泄过程的影响最大：对肾小球滤过率的影响；对肾小管功能的影响：,肾小管主动分泌机制的竞争现象尿液pH值对肾小管再吸收的作用,.,二、肾疾病时的药物选择1.首先要尽量避免应用有肾毒性的药物。2.慎用具有活性代谢产物的药物。3.慎用有抗同化作用或增强异化作用的药物。,.,引起直接肾损害的药物,.,Dosinginkidneyimpairment,WhatshouldIuse?,.,2020/4/25,307,.,1.估测患者肾功能（1）直接法测算CLcrCLcr（UcrV）/（Scrt）其中Ucr表示尿肌酐浓度；V表示所采集的尿液体积；t表示采集尿液时间间隔。直接法测CLcr比由Scr推算而得的CLcr精确，然而准确地收集患者的尿液既费时又困难，所以通常采用间接方法测算CLcr。,三、肾疾病时的剂量调整,.,（2）间接法测算CLcrCLcr(140年龄）患者体重（kg）/72Scr（mg/dL）该公式适用于男性、女性患者则在该公式基础上乘以0.85。,.,2.肾功能低下时，剂量调节系数的计算剂量调整系数=1-F(1-CLcr/100)式中CLcr为患者的肌酐清除率，F为肾功能正常时由肾排出给药剂量的百分数。,1,.,3.调整给药方案（1）减少给药剂量而给药间隔时间不变剂量肾疾病=正常人剂量剂量调整系数=正常人剂量【1F(1CLcr/100)】,.,例1：地高辛，F=75%，患者CLcr为60mL/min,按肾功能正常者日服剂量为0.25mg计算，则剂量调整系数Kr175%（160/100）=70%,那么剂量应调整为0.25mg70%=0.175mg。,.,减少给药剂量而给药间隔时间不变的方法尤其适用于抗心律失常药、地高辛及巴比妥类等治疗指数低的药物，以避免毒性反应的发生。,.,（2）延长给药间隔时间而剂量不变给药间隔时间肾疾病=正常给药间隔时间/剂量调整系数=正常给药间隔时间/1-F(1-CLcr/100),.,例2：庆大霉素，F=90%。患者CLcr为60mL/min,按肾功能正常者每8h给药80mg计算，此患者的剂量调整系数Kr为190%（160/100）=64%,那么给药间隔时间应调整为8h/0.6412.5h，调整后给药方案为每12.5h给80mg药物。,.,对于杀菌性抗菌药物，延长给药间隔时间，是肾功能不良时常用的给药方案调整方法。,.,以上所述的剂量调整方法,对于肾功能低于正常值50%以下的患者,或患者所用的药物高于50%以原形(或代谢产物)经肾排泄,或对于一些低治疗指数的药物显得尤为重要。在临床实践中,剂量调整方案允许因各种原因做更精确的修改。,.,第13章药物流行病学,.,主要内容,1.药物流行病学的定义、诞生与发展。2.药物流行病学研究方法：描述性研究、分析性研究、随机临床试验等。3.药物流行病学研究内容：药物不良反应监测、药物疗效研究、药物利用研究、药物经济学研究等。4.药物流行病学特殊问题与发展前景。,.,药物流行病学定义,药物流行病学是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用学科。,.,药物流行病学的诞生和发展，主要基于以下原因,1.药物不良反应盛行。2.上市前药物临床试验的局限性。3.不同人种对某些药物反应性的差异明显。4.卫生资源有限与医药费用迅速增大的矛盾日益突出。5.重大药害事件的不断出现。,.,.,第一节药物流行病学研究方法,.,常用研究方法,.,描述性研究（descriptivestudy）,通过对疾病和健康状况在时间、地点、人群方面的基本分布特征的描述，获得病因假设的启发，进而建立病因假设，为开展分析性研究提供线索。用于药物流行病学的常用方法包括病例报告、系列病例综合分析、长期趋势分析等。,.,病例报告（anecdotalreporting）,病例报告是临床工作者对所观察到的单个病例进行的简要报告。药物上市后引起罕见的不良反应，甚至药源性疾病的初次报道多来自医生的病例报告。,.,病例报告存在局限性病例报告很少作为因果关系判断的直接证据,1.临床病例报告是以临床医师个人临床观察中的发现、见解为依据，往往带有随意性，有时偏于过分肯定。2.临床观察有时可能失于粗疏、视而不见，或低估药物的不良反应，易于漏报。3.病例报告只能提供不良反应发生例数即只能提供分子，不能提供分母，不能计算该不良反应的发生率。,.,系列病例综合分析,把不同时期、不同地域所报道的个例综合起来，加以分析，以期总结某个药物不良反应发生的规律，起到预警作用。药物上市后，病例系列研究有两个目的：一是定量研究某种不良反应的发生率；再是发现某种特殊不良反应，以期发现某种特殊的不良反应。病例系列研究在确定关联方面不太有用，但可提供患者接受某种暴露后的疾病情况或患者状况的详细临床描述。,.,长期趋势分析,长期趋势分析有时亦称“生态学研究”，是对某个假定病因（暴露）趋势进行研究，同时也对某项假定结果（疾病）进行观察，进而考察趋势的一致性。长期趋势研究能较快地为确定或否定某个假说提供依据。然而，这类研究使用的仅为群体数据（如分析某一特定区域年销售量与该地区某特定病因年病死率之间的联系），缺乏对具体个体的描述。,.,.,温州医学院例子,温州医学院郑荣远教授的“脑炎研究组”进行了咪唑类驱虫药与“脑炎”关系研究，通过20余年的观察与研究，发现温州地区“脑炎”散发流行的演变规律，完全受市场上咪唑类驱虫药的应用消长所制约，从而证明了该类驱虫药是“脑炎”流行的主要病因。,.,分析性研究（analyticstudy）,包括两类，一类是观察性研究中的病例对照研究、队列研究等，另一类是实验性研究如随机临床试验。,.,病例对照研究（case-controlstudy）,研究ADR时，将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小。,.,母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌,.,队列研究(cohortstudy),将固定人群按假说因素的有无或多少分开，以观察所研究疾病的新发生状况，就药物流行病学而言，就是将固定人群分为所要研究的药物组和对照组，以观察药物引起的事件。,.,队列研究优缺点,优点：可收集到所有的资料；患者的随访可持续进行；相对和绝对危险度可以估价；假设可产生，亦可得到检验。缺点：资料可能偏性；容易漏查；假若不良反应发生率低，为了得到经得起统计学上检验的病例数，就要扩大对象人群或延长观察时间，但有时不易做到；费用较高。,.,随机临床试验(randomisedclinicaltrials，RCT),研究者随机在组间或组内分配受试对象。随机临床试验所确定的因果关联可信度更高。随机临床试验亦存在其自身的问题：有时研究很难开展；随机临床试验花费较高且人为因素多。,.,Meta分析在药物流行病学中的应用,Meta分析很适用以下几个方面：在了解疗法的罕见不良结局时可避免非实验性研究中固有的混杂和偏倚；探索先前研究结果不一致的原因；对亚组患者疗效的更有效或无效的不一致结果作原因探索；新疗法认证过程中合并研究结果；疗法的阳性效应的研究；已有疗法的新适应证调查，尤其用在研究结局不常见或过去的研究样本比较小的时候。,.,第二节,药物流行病学研究内容主要研究内容：1.药物不良反应监测。2.药物疗效研究。3.药物利用研究。4.药物经济学研究。,.,药物不良反应监测,.,正式自发呈报系统,指国家或地区设有专门的药物不良反应登记处，成立有关药物不良反应的专门委员会或监测中心，以收集、整理分析自发呈报的药物不良反应资料，并负责反馈。正式自发呈报的优点是监测范围广，时间长。药物上市后就自然而然地加入被监测行例，且没有时间限制。可以及早形成假说，使药物不良反应得到早期警告。报告者得到反馈后可以改善处方以合理用药。缺点是资料偏差和漏报。据估计，自发呈报的药物不良反应占药物不良反应发生的110。,.,“黄卡系统”（yellowcardsystem）：英国1964年由药物安全委员会负责成立不良反应登记处，印统一表格发给医生，如发现可疑的药物不良反应就填写呈报，此即“黄卡系统”。“蓝卡系统”（bluecardsystem）：澳大利亚药物评价委员会于1963年成立，对药物的安全性和有效性进行评价，1964年要求医生报告可疑的药物不良反应，其统一表格为蓝色即“蓝卡系统”。,.,世界卫生组织,世界卫生组织于1963年号召各国建立药物不良反应监测报告制度，设立相应机构并开展国际间交流。到1968年，世界上已有10个国家建立了这样的制度，设立了国家一级的监测中心。1970年世界性大会正式决定设立国际药品监测协作中心。各成员国每年定期把本国发生的药物不良反应病例，用WHO统一制定印发的药物不良反应报告表或磁盘报告给中心，该中心及时地把各国的资料进行存储、分析整理，并反馈给成员国。这些资料在加强药品管理、指导临床合理用药方面发挥重要作用。,.,我国不良反应监测,我国不良反应监测工作于1988年在北京和上海试点，1989年成立药品不良反应监察中心。年我国加入WHO国际药品监测合作组织，年原国家药监局与卫生部联合发布药品不良反应监测管理办法（试行），经重新修订，年月正式发布药品不良反应报告和监测管理办法。截至2007年底，全国已经建立国家级药品不良反应监测中心1个；省级药品不良反应监测中心34个。目前由国家食品药品监督管理局药品评价中心负责。,.,非正式自发呈报监测,我国过去有关药物不良反应的资料来源主要是通过医、药学杂志期刊的报道。国外一些著名杂志（如美国医学协会杂志、英国医学杂志等）对药物不良反应都较重视。为了提高刊登标准，有些杂志要求形式统一并编写了指导手册。文献报道主要是由医生在临床实践中把观察到的现象综合起来。加以整理，基本上能排除其他原因，得出的结论较可靠。这是其优点，缺点是延误时间较长。,.,药物流行病学杂志是药物流行病学这一新兴边缘学科在我国乃至整个亚洲最早公开发行的专业期刊。由中国药学会与武汉医药(集团)股份有限公司共同主办，双月刊,大16开，56页。主要报道药物在人群中的作用和利用情况的研究成果及方法，通过对药物有效性、安全性、经济性、适用性的评价，为医药的科研、生产、经营、使用和管理等方面提供全面的信息。,.,集中监测系统,在一定时间（如数月、数年）、一定范围（某一地区、几个医院或几个病房）内根据研究的目的详细记录药物和药物不良反应的发生情况，即集中监测。根据监测对象不同可分为住院患者和门诊患者监测。根据研究的目的又可分为患者源性（patient-oriented）和药物源性（drug-oriented）监测。,.,集中监测优缺点,集中监测的优点是记录可靠、病例数多、随访方便、可以计算药物不良反应发生率以及进行流行病学研究。缺点是费用高，由于监测范围受到局限，所以代表性不强。,.,波斯顿药物监测协作计划,最成功的医院集中监测是波斯顿药物监测协作计划（BostonCollaborativeDrugSurveillanceProgramme，BCDSP）BCDSP的成果显著，确定了住院患者中药物不良反应发生率。以BCDSP资料为基础，对静脉注射依他尼酸引起胃肠道出血的假说进行了回顾性病例对照研究。结果发现依他尼酸的使用和胃肠道出血有明显的相关性。通过监测发现了苯妥英钠可使血尿素氮增高，水合氯醛增加华法林的活性，肝素在妇女特别是老年妇女更易引起出血等。,.,上海医院药物不良反应监测,.,记录联结,人的一生中，发生于个人的事件都有档案并储存于许多地方。如出生、死亡、婚姻、住院情况、处方等。通过一种独特方式把各种信息联结起来，可能会发现与药物有关的事件，即记录联结。记录联结是药物不良反应监测的一种较好方法。计算机的应用将有利于记录联结的实施。,.,药物不良反应因果关系判断,判断药物不良反应因果关系的原则主要根据以下5个条件：开始用药时间与可疑ADR出现有无合理的先后关系；可疑ADR是否符合该药品已知的ADR类型；可疑ADR能否用并用药物的作用、患者的临床状况或其他治疗方法的影响来解释；停药或减量后可疑ADR是否消失或减轻（撤药反应）；再次使用同一药品后，同样反应是否重新出现（激发试验）。,.,ADR因果关系评定的五级标准(Karch和Lasagna评定方法),.,国内药物不良反应因果关系判断,判定条件1.用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系？2.反应是否符合该药已知的不良反应类型？3.停药或减量后，反应/事件是否消失或减轻？4.再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应/事件？5.反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？判定结果为6级：肯定；很可能；可能；可能无关；待评价；无法评价。,.,药物疗效研究,药物上市后继续开展药物监察和药物流行病学研究十分必要；阿司匹林降低患者心肌梗死发生率；噻嗪类利尿剂治疗或预防骨质疏松，减少骨折发生。,.,药物利用研究studiesofdrugutilization,药物利用研究对全社会的药物市场、供给、处方及其使用的研究，重点是药物使用所引起的医药的、社会的和经济的后果以及各种药物和非药物因素对药物使用的影响。,.,药物利用研究的重要参数,1.每日限定剂量（defineddailydose,DDD）是指某一特定药物为治疗主要适应证而设定的平均日剂量。2.处方日剂量（prescribeddailydose,PDD）是用于论证DDD合理性的另一种衡量单位，是从有代表性的处方样本中得出的日平均处方剂量。3.药物利用指数（drugutilizationindex，DUI）指用DDD数除以患者用药天数来测量医生使用某药的日处方量。DUI总DDD数/总用药天数。总DDD数可通过药物的总剂量除以相应DDD值求得。,.,药物利用研究的应用,1.药物市场研究2.医院用药调查3.处方用药研究4.患者用药研究,.,第三节,药物流行病学特殊问题与发展前景,.,药物流行病学研究的特殊性,近年来大量开展的药物流行病学研究，尤其是关于药物不良反应或效益的调查研究经常出现一些矛盾的研究结果，加之传媒不够充分和全面的报道，都曾引起社会轰动效应和医学界的广泛争论，究其原因主要是调查研究人员对流行病学原则的掌握不够，尤其对药物流行病学研究的一些特殊性认识不够，从而在研究设计、方法选择、资料来源、对药物暴露和结局指标的定义、混杂因素的处理、资料分析及结果解释等方面处理不当所致。,.,充分注意药物流行病学研究的特殊性是十分必要的,（一）设计好坏是研究成败的关健（二）明确定义药物暴露（三）要明确定义异常结局（四）要注意控制混杂因素和偏倚（五）正确使用统计分析方法（六）谨慎解释研究结果,.,药物流行病学的发展前景,.,第14章药物不良反应与药源性疾病,.,主要内容,1.药物不良反应：定义、分类及危害。2.药源性疾病：定义、诊断、处理原则以及重要的药源性疾病。,.,第一节药物不良反应,.,药物不良反应定义,药物不良反应（adversedrugreaction，ADR）是指在正常用法用量情况下出现的与治疗目的无关的有害反应。WHO定义：药物不良反应是指在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过程中，给予正常剂量药物时出现的任何有害的与用药目的无关的反应。,.,药物不良反应Davis分类,A型药物不良反应：是药物固有作用增强和持续发展的结果，由药物本身和（或）其代谢物引起，是药物药理作用的表现；其特点呈剂量依赖性，能够预测，发生率较高但死亡率较低；副作用、毒性反应、后遗效应等属此类。B型药物不良反应：与药物固有作用无关的异常反应，主要与人体的特异体质有关；药物变态反应即属于此类；其特点是与用药剂量无关，难以预测，用常规的药理学和毒理学筛选难以发现，发生率低但死亡率高。,.,蝮蛇抗栓酶致出血,.,369,环丙沙星致光敏性皮炎,.,氨基比林引起粒细胞缺乏症,氨基比林为解热镇痛药，于1893年合成，1897年在欧洲上市，1909年进入美国市场。1922年以后在德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美国发生了许多粒细胞缺乏症患者，主要表现为易患感染性疾病，严重者死亡，经调查证实为氨基比林所致。19311934年，仅美国就有1981人死于氨基比林所致的粒细胞缺乏症。,.,磺胺酏剂致儿童肾衰,引起儿童肾衰竭磺胺溶于二甘醇即为磺胺酏剂，儿童易服用；1937年910月间，发生了258例中毒患者，其中107例死亡；中毒主要为二甘醇所致。,.,己烯雌酚致少女阴道腺癌,19661969年美国波士顿妇科医院发现8例少女阴道腺癌，比同龄组一个世纪报道的总数还多，原因是含己烯雌酚的避孕药在母亲怀孕早期使用，导致其女儿患阴道腺癌。,.,氯碘喹啉致亚急性视神经病变,1971年查清了氯碘喹啉与亚急性视神经病变的因果关系，日本因氯碘喹啉致亚急性视神经病变达11000例。,.,四米唑致迟发性脑炎,我国20世纪70年代广泛使用四米唑后，不同于典型病毒性脑炎的“散发性脑炎”明显增多，估计当时每年发病数达20万例。,.,利巴韦林与溶血性贫血,1988年至2006年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关利巴韦林的病例报告共1315例，主要表现为皮疹等皮肤损害，恶心、呕吐等胃肠道反应，过敏性反应等；其中不良反应表现为溶血性贫血的有11例；未收到致畸、致癌的相关病例报告。,.,药物性耳聋,1990年我国有聋哑儿童180余万人，约60%由药物引起，即有100万药物性耳聋，主要致聋药物为氨基糖苷类抗生素。,.,第二节药源性疾病,药源性疾病(drug-induceddisorder)是一类由于药物为致病因子，引起人体功能异常或组织结构的损害并且具有相应临床过程的综合征。,.,药源性疾病的诊断,药源性疾病诊断的基础是药物不良反应因果关系判断，如果因果关系判断符合肯定或很可能者，一般即可诊断为药源性疾病。但药源性疾病的诊断还要注重考虑损伤脏器或组织的证据。如肝损伤时的谷丙转氨酶升高值，药物变态反应可通过皮肤药敏反应、抗体检测、淋巴细胞转换试验、巨噬细胞移行抑制试验、嗜碱性细胞脱颗粒试验等帮助诊断。,.,药源性疾病的处理原则,停止使用可疑药物；对症处理；促进药物排出体外；使用特异性拮抗剂。首先是停止应用可疑药物甚至所有药物，这样不但可及时终止致病药物继续损害机体，而且有助于诊断。由于药源性疾病的过程有其自限性，停药后无须特殊处理，待体内药物消除后即可缓解。症状严重时须进行对症治疗。如致病药物已明确，可选用特异性拮抗药。,.,重要的药源性疾病药源性肝病,也称药源性肝炎、药源性肝损害等，是药物治疗过程中肝受药物毒性损害或发生过敏反应所致的疾病。临床表现因肝损害类型不同而异。肝细胞型者表现为纳差、乏力、恶心、SGPT和AKP升高，严重者可有急性或亚急性肝坏死征象，甚至引起死亡；淤胆型者表现为黄疸、瘙痒、腹痛、腹胀、SGPT轻度升高、AKP及胆固醇明显升高；混合型者兼有两者特点。引起肝损害的药物多达600余种，几乎涉及各类药物，但常见损肝药物为抗生素类、抗肿瘤药、解热镇痛药、抗结核药及神经系统用药等。,.,重要的药源性疾病药源性肾疾病,药物对肾的损害通常为慢性过程，可引起慢性肾功能不全，但也有一些药物如磺胺类、某些抗生素、非甾体抗炎药、镇痛药及抗肿瘤药等，可能引起急性肾损害。,.,重要的药源性疾病,.,重要的药源性疾病,.,重要的药源性疾病,.,重要的药源性疾病,.,重要的药源性疾病,.,重要的药源性疾病,.,重要的药源性疾病,.,重要的药源性疾病,.,重要的药源性疾病,.,第15章药物滥用与药物依赖性,.,一、掌握药物滥用与药物依赖性概念二、熟悉致依赖性药物的分类和特征三、了解药物滥用的危害四、掌握药物滥用的管制与防治方法,主要内容,.,第一节概述,药物滥用概念药物滥用(drugabuse)是国际上通用的术语，指的是与医疗目的无关的反复大量使用一些具有依赖性或称依赖性潜力的药物，用药者采用自身给药的形式，导致精神依赖性和身体依赖性，造成精神混乱和一些异常行为。习惯称药物滥用为“吸毒”。,.,特征：非医疗目的反复用药；用药个体精神和身体的危害；进而酿成社会的严重危害。区别：drugmisuse：用药适应证选择不当/无正确适应证/用量过大、疗程过长等错误用药行为。,.,由于不少非药物的化学物质也具有依赖性，因此近年来主张用物质滥用(substanceabuse)取代药物滥用(drugabuse)。,.,药物滥用的形式：1.为满足某种精神体验将药物用于非医疗目的。2.烟酒等生活嗜好品过度使用而损害健康和社会生活。3.非法获取和使用法定管制的药物（危害性严重的法定管制药品常称为毒品）。,.,药物依赖性(drugdependence):药物与机体相互作用所形成的一种特殊精神状态/身体状态，表现为欲求定期/不间断地反复用药，以期体验用药后的心理效应，或是避免由于停药所引起的严重身体不适和痛苦。包括精神依赖性、生理依赖性。,.,身体依赖性(physicaldependence)，是指大多数具有依赖性特征的药物经过反复使用所造成的机体的一种病理性适应状态。在这种特殊身体状态下，一旦突然停止使用或减少用药剂量，导致机体已形成的适应状态发生改变，滥用者会相继出现一系列以中枢神经系统反应为主的严重症状和体征，呈现极为痛苦的感受和明显的生理功能紊乱，甚至可能危及生命，此即戒断综合征(abstinencesyndrome)。,.,精神依赖性(psychicdependence)，是指用药后使滥用者产生的愉悦、幻觉和满足感，使滥用者在精神上表现为对药物渴求，驱动他