糖代谢异常导致的疾病及临床诊断.ppt

生物化学,临床生物化学,陈群生物化学与分子生物学教研室,人体生物化学与疾病,第二节糖代谢异常导致的疾病及临床诊断,糖代谢异常导致的疾病,第二章第二节,及临床诊断,一、遗传性糖代谢疾病,一、遗传性糖代谢疾病,1.乳糖酶缺乏与乳糖不耐受2.半乳糖血症3.遗传性果糖不耐受症4.丙酮酸激酶缺乏症5.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症6.糖原贮积病7.黏多糖贮积症,一、遗传性糖代谢疾病,（一）乳糖酶缺乏与乳糖不耐受,-D-葡萄糖,-D-半乳糖,乳糖,1.乳糖不耐受概念,乳糖酶缺乏或不足可导致乳糖水解及吸收障碍，称为乳糖吸收不良；若同时出现腹胀、腹泻、腹痛等临床症状，则称为乳糖不耐受。,乳糖酶属于-半乳糖苷酶家族的一种糖苷水解酶，婴幼儿时期，催化乳糖分解为葡萄糖和半乳糖，后者是婴幼儿大脑迅速生长发育所必需的；断奶后，35岁，乳糖酶（因无用武之地）逐渐减少合成，直至停止合成；成年后，若长期持续饮用乳品(初期以少量多次慢饮为宜)，也可刺激肠道内乳糖酶合成及活性增加，虽活性和数量不如幼儿时期，但仍能有效帮助分解乳糖。,小肠,乳糖酶的表达：时间特异性及诱导表达,.,亚洲人90%以上存在不同程度的乳糖酶缺乏；,中国人中，北方人与南方人相比，乳糖不耐受的人少一些；,鲜奶酸奶奶酪,北欧诸民族（或欧洲人）和非洲少数游牧部落中的多数人可终身消化乳糖，即可终身合成乳糖酶；,2.发病机制,乳糖酶缺乏，乳糖在小肠内不被分解，进入回肠、结肠,乳糖导致肠道渗透压升高，水份进入肠道,水样腹泻,CO2、H2，CH4等气体,腹胀、肠鸣、腹痛,肠道细菌,进入血液，经肺呼出,3.主要分型及临床表现,先天性乳糖酶缺乏,是指婴儿自出生起，就没有乳糖酶的表达，多有家族遗传史，此型很少见。新生儿开始哺乳后1至2小时，即出现消化道症状，以腹泻为主，并伴有腹胀、肠鸣音亢进、痉挛性腹泻，严重的还伴有呕吐、失水、酸中毒；大便为水样、泡沫状，呈酸性，含有乳糖；体征变现：体重不增，营养不良、消瘦、贫血、腹部膨隆等。,原发性（成人型）乳糖酶缺乏,继发性乳糖酶缺乏,是指婴儿哺乳期不出现症状，一般从断乳后35岁开始，随年龄增长，乳糖酶逐渐减少，活性逐渐降低，成年后更加明显，本型最为常见。临床表现以肠道症状为主，表现为肠不适症状，如腹胀、肠鸣、气多、腹痛、腹泻等。,常继发于一些疾病之后，如感染性疾病、局限性回肠炎、免疫球蛋白缺乏症、严重性营养不良等，由于疾病，可导致小肠黏膜细胞受损，当那些疾病痊愈后，可持续存在乳糖酶缺乏。临床变现，除了消化道症状外，还有全身乏力、出汗、心悸、恶寒、头晕、头痛，有时还有心前区疼痛。成年人长期患此病会因缺钙导致骨质疏松症。,4.主要生化检验,酸性粪便：pH56，（正常pH78）乳酸在肠道细菌酵解下产生大量酸性物质；,乳糖耐量试验异常：实验过程中或试验后，出现腹胀、腹泻、腹痛等症；,乳糖氢呼气试验：阳性,小肠黏膜活检：乳糖酶活性低下。,（二）半乳糖血症,-D-葡萄糖,-D-半乳糖,D型-()-GalctoseD型-右旋-半乳糖,CHO,HOCH,半乳糖代谢,半乳糖激酶ATP,半乳糖,1-磷酸半乳糖,UDP-半乳糖,UDP-葡萄糖,1-磷酸葡萄糖,1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶,糖酵解、糖原合成,UDP-半乳糖-4-差向异构酶,糖脂糖蛋白蛋白聚糖,半乳糖的主要来源是牛奶，在肝脏中可转变为葡萄糖。,半乳糖血症,是以血液半乳糖增高为特征的一种中毒性、遗传性代谢疾病，主要是由于半乳糖代谢途径中半乳糖激酶，或1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶先天缺陷，进而引起半乳糖代谢障碍，属于常染色体隐性遗传病。,1.发病机制,本型症状较轻，新生儿不表现症状，后因白内障就医而被确诊，一般不出现肝脏、肾脏损害，以及神经系统异常。,半乳糖醇进入晶状体，造成晶状体肿胀、浑浊，早期就发展形成白内障。,（1）半乳糖激酶缺乏,白内障,（2）1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶缺乏（经典常见）,白内障,1-磷酸半乳糖肝细胞、肾小管、脑组织损伤,血液半乳糖、1-磷酸半乳糖均升高，发病率1/(1.11.5万),UDP-半乳糖焦磷酸化酶(成人后表达),UDP-半乳糖,多数患儿出生时正常；出生后数天，因哺乳或人工喂养牛乳中含有半乳糖，出现恶心、呕吐、腹泻、拒乳、体重不增加等症状；数周后出现白内障、肝脾肿大、黄疸、腹水、低血糖(1-磷酸半乳糖过多可抑制糖原分解和糖异生，出现低血糖)、蛋白尿、生长停滞等；数月后出现智力发育障碍，常夭折。,3.主要生物化学检验,血半乳糖浓度测定：正常浓度为110194mol/L(应用半乳糖氧化酶法或半乳糖脱氢酶法)，患者血半乳糖浓度升高。尿半乳糖和半乳糖醇浓度测定可用酶法测定。红细胞1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶、半乳糖激酶浓度降低；肝功能异常、高氯性酸中毒(腹泻所致)、蛋白尿、氨基酸尿和低血糖，（非特异性检测）。,预后患儿的预后取决于能否得到早期诊断和治疗。未经正确治疗者大都在新生儿期死亡，平均寿命约为6周，即便幸免，日后亦遗留智能发育障碍。获得早期确诊的患儿生长发育大多正常，但多数在成年后可有学习障碍、语言困难或行为异常等问题(半乳糖是婴儿大脑迅速发育所必需的)。女性患儿在年长后几乎都发生性腺功能不足，原因尚不甚清楚。,（三）遗传性果糖不耐受症,由于肝脏1-磷酸果糖醛缩酶（B型醛缩酶）缺乏或活性降低(为正常人的012%)，在进食含果糖或蔗糖的食物后，引起呕吐、营养不良、低血糖等症状。属常染色体隐性遗传病。（部分杂合子也有症状，发病率1/13万。）,1.发病机制,在肝脏中,果糖1-磷酸果糖,果糖激酶,1-磷酸果糖醛缩酶,磷酸二羟丙酮甘油醛,丙糖激酶,3-磷酸甘油醛,糖酵解，或糖异生,1-磷酸果糖,1-磷酸果糖抑制肝糖异生和糖原分解，导致低血糖,无机磷酸减少,ATP生成障碍，导致肝肿大、肝硬化等症,细胞内外离子浓度失衡，胞内渗透压升高（Na、K）,1-磷酸果糖,线粒体无机磷酸,有氧氧化减弱PiADPATP,肝细胞膜ATP依赖性离子泵功能（如ATP依赖性钾通道）,肝细胞肿大、坏死、脂肪浸润、纤维化，甚至肝硬化,有氧氧化减弱，无氧酵解加强，导致乳酸性酸中毒,乳酸性酸中毒,1-磷酸果糖,线粒体无机磷酸,有氧氧化减弱PiADPATP,无氧酵解增强，产生大量乳酸,2.临床表现,出生后即给予人工喂养的新生患儿，由于各种奶方中大多含有蔗糖，常在23天内出现呕吐、腹泻脱水、休克和出血倾向等急性肝功能衰竭症状；母乳喂养的婴幼儿，在给予含蔗糖或果糖的辅食后发病，在喂养30min内即发生呕吐、腹痛、出冷汗直至昏迷和惊厥等低血糖症状，若不及时终止这类食物，则患儿迅速出现食欲不振、腹泻、体重不增、肝大、黄疸、腹水和水肿等。有些患儿在婴儿时期会因屡次进食“甜食”后发生不适症状而自动拒食，这种保护性行为可使患儿健康成长至成人期。少数患儿可能因未及时诊断治疗而死于进行性肝功能衰竭。儿童或成人患者，在进食蔗糖或果糖食品后不久，出现严重腹痛、恶心及呕吐，多无低血糖，日后多表现为对甜食的厌恶感。,3.主要生化检验,果糖耐量试验：显示果糖耐量受损，患儿呈现血果糖浓度升高，血葡萄糖降低，同时血磷、血钾呈一过性降低，血清乳酸、丙酮酸和尿酸增高。低糖血症时，还可见患儿血清胰岛素降低，而胰高糖素、肾上腺素和生长激素浓度增高；随着这些激素的变化血浆游离脂肪酸明显增高，有别于正常人。活检肝、肾、小肠黏膜，B型醛缩酶缺乏或酶活性显著降低。,附注：贫血,是指人体外周血红细胞容量臧少，低于正常范围下限的一种常见的临床症状。由于红细胞容量测定较复杂，临床上常以血红蛋白（Hb）浓度来代替。我国血液病学家认为在我国海平面地区，成年男性Hb120g/L，成年女性（非妊娠）Hb85mol/L(5mg/dl)；,新生儿黄疸是指新生儿时期（出生28天内），由于胆红素代谢异常而引起血中胆红素水平升高，出现于皮肤、黏膜及巩膜黄染的现象；可分为生理性和病理性两大类。,（足月儿）病理性黄疸的特点为：早、长、重,黄疸多于生后23天出现，45天达高峰，710天消退;黄疸程度一般较轻，血胆红素逐步上升到86mol/L（5mg/dl）或以上，轻者仅限于面颈部，重者可延及躯干、四肢，粪便色黄，尿色不黄，一般无不适症状，也可有轻度嗜睡；,3.主要生物化学检验,正色素性正细胞性贫血，可见有核红细胞；血间接胆红素（未结合胆红素）增高，血清结合珠蛋白减少或消失，血浆游离血红蛋白增高；尿含铁血黄素试验：阳性,附注：含铁血黄素：溶血时，来自红细胞血红蛋白的Fe3+与其它蛋白质结合，形成电镜下可见的铁蛋白微粒，若干铁蛋白微粒聚集成光镜下可见的棕黄色较粗大的折光颗粒，称为含铁血黄素。它是一种不稳定的铁蛋白聚合体，含铁质的棕色色素。血管内溶血产生过多游离血红蛋白由肾脏排出，产生血红蛋白尿，其中一部分被肾小管上皮细胞重吸收并降解，生成含铁血黄素，若超过肾小管上皮细胞转运能力，则沉积于上皮细胞，细胞脱落随尿排出，形成含铁血黄素尿。,主要生物化学检验,变性珠蛋白小体生成试验:红细胞中可见变性珠蛋白小体（Heinz海因小体），在溶血时阳性细胞应5%，溶血停止时呈阴性。；高铁血红蛋白还原试验：可间接反映G6PDH的活性，正常还原率75%（比色法），中间型（杂合子）为74%31%，显著缺乏者（纯合子）30%。此试验简易，敏感性高，适用于群体普查，但特异性稍差，可出现假阳性。荧光斑点试验：NADPH在紫外线照射下可显示荧光，正常10分钟内出现荧光，中间型者1030分钟出现荧光，严重缺乏者30分钟仍不出现荧光。本试验敏感性和特异性均较高。,主要生物化学检验,红细胞G6PDH活性测定：这是特异性的直接诊断方法，患者G6PDH活性低于正常值，正常值随测定方法而不同。但需注意的是，在溶血高峰期、恢复期送检做本实验，酶活性可能正常，因代偿性造血增加，新增红细胞及网织红细胞的酶活性较高，可致假阴性，故应在溶血停止后3个月再复查，以确定是否为G-6-PD缺乏；自溶血试验：显示溶血轻度增加，可被加入的葡萄糖或ATP部分纠正；,（六）糖原贮积病（或累积症或沉着症）,是指由于参与糖原合成或分解的多种酶中的一种或几种酶缺乏，从而导致糖原代谢障碍的一组遗传性酶缺陷性疾病，称为糖原贮积病（glycogen-storagedisease；GSD）。绝大多数是糖原异常沉积于全身各组织中，尤其是肝脏、心脏、肌肉、肾脏等，仅少数病种的糖原贮积量正常，而糖原的分子结构异常。,除了GSDVI为性连锁遗传外，其余均属常染色体隐性遗传，发病因种族而异。根据欧洲资料，其发病率为1/（22.5万）。,概念,糖原贮积病的分类,根据临床表现及酶缺陷的不同，本病至少可分为12种类型，其中I、III、IV、VI、IX型以肝脏病变为主，肝肿大、低血糖是其特点；V、VII型以骨骼肌受损为主；II型主要累及心肌。,1.糖原贮积病I型,由于葡萄糖-6-磷酸酶系(含4种酶)缺乏所导致的糖原贮积病属于I型GSD，系常染色体隐性遗传，在GSD中最为常见，约占GSD发病总数的25%，其中又以葡萄糖-6-磷酸酶缺乏最为常见，临床表现以肝肿大、低血糖为特征。,（1）病因与发病机制,血糖胰高血糖素肝脏,糖原分解肝糖异生,6-磷酸葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖-6-磷酸酶,肝糖原分解产生葡萄糖有两种方式,来自6-磷酸葡萄糖去磷酸产生的葡萄糖占糖原分解产生葡萄糖总量的90%左右；脱支酶水解分支处的-1,6-糖苷键所产生的G约占8%；,糖原合成与分解总图,附注,O,O,O,O,O,O,O,3,O,2,O,1,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,123,磷酸化酶,脱支酶（葡聚糖转移酶、,-1,6-糖苷酶）,脱支酶水解-1,6-糖苷键产生少量葡萄糖,糖原分解的脱支酶,糖异生部位：主要在肝脏，其次在肾脏。,ATP,ADP,丙酮酸激酶,磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）,丙酮酸,糖异生途径,糖异生途径,机制,肝糖原分解,肝糖异生,肝,注释：由于不缺少能量，有氧氧化并不活跃,（2）临床表现,常见症状为：肝肿大、低血糖、酸中毒、发育迟缓、凝血功能障碍、高尿酸血症；,患儿出生时就会有肝脏肿大的症状。新生儿肝肿大不明显，而不被注意。1岁左右逐渐见肝脏肿大，甚至占据整个腹腔（腹部膨胀）；低血糖：多于1岁以内出现，随着年龄增长，会出现明显低血糖症状，例如呕吐、无力、出冷汗、惊厥和昏迷发育迟缓：反复发作的低血糖会影响患者的智力发育以及身体发育，表现为智能低下，患者肥胖体、个子矮小、皮肤暗淡，颜色多为淡黄色，肌肉发育差，较常见下肢无力的症状。乳酸酸中毒：可导致骨质疏松；血小板功能不良，常有流鼻血等出血倾向；,（3）主要生化检验,空腹低血糖(降至2.242.36mmol/L)、高乳酸血症、高尿酸血症、高TG血症；半乳糖或果糖耐量试验：血糖无反应性增高，(患者不能将半乳糖或果糖异生为葡萄糖)，但乳酸明显上升；肝组织活检：显示糖原增加，葡萄糖-6-磷酸酶活性降低；,几种遗传性糖代谢疾病的比较,生物化学,临床生物化学,陈群生物化学与分子生物学教研室,人体生物化学与疾病,临床生物化学是在人体正常的生物化学代谢基础上，研究疾病状态下，生物化学病理性变化的基础理论和相关代谢物的质与量的改变，从而为诊断、治疗、疗效和预后判断、疾病预防等方面提供信息和决策依据的一门学科。其研究内容是器官、组织、体液的化学组成和生物化学过程，以及疾病对这些过程的影响，从而为诊断、病情监测、药物疗效、预后判断和疾病预防等各个方面提供信息和理论依据。其主要任务是利用物理学、化学、生物学、遗传学、病理学、免疫学、生物化学和分子生物学的理论与技术，探讨疾病的发病机制，研究其病理过程中出现的特异性化学标志物或体内特定成分的改变。,概念,第一章绪论第二章物质代谢及代谢紊乱第三章肝胆疾病的临床生物化学第四章肾脏疾病的临床生物化学第五章心脏疾病的临床生物化学第六章胃肠胰腺的临床生物化学第七章骨代谢异常的临床生物化学第八章内分泌疾病的临床生物化学第九章神经疾病的临床生物化学第十章妊娠的临床生物化学第11章血液疾病的临床生物化学第12章临床生物化学常用分析技术第13章临床生物化学检验的全面质量控制,内容,第二节糖代谢异常导致的疾病及临床诊断,糖代谢异常导致的疾病,第二章第二节,及临床诊断,二、糖代谢紊乱导致的疾病,二、糖代谢调节紊乱,导致的疾病,（一）低血糖症,低血糖是指成年人空腹血浆葡萄糖浓度低于2.8(2.78)mmol/L(50mg/dl)，或全血葡萄糖浓度低于2.2mmol/L(40mg/dl)。,低血糖症的临床表现为交感神经兴奋和脑功能障碍当血糖浓度低于5060mg/d(2.83.3mmol/L)l时，出现低血糖早期症状：饥饿感、四肢发冷、面色苍白、出冷汗、心慌、恶心、头晕等；当血糖浓度低于45mg/dl(2.5mmol/L)时，出现低血糖晚期症状：（除早期症状外）还出现惊厥及昏迷等。,低血糖症是一组由多种疾病引起的、以血糖浓度过低为特征的综合征，而不是一个独立的疾病。,1.发病机制,低血糖症是由于血糖来源小于去路造成的。摄入糖量减少、肝糖原分解减少、肝糖异生减少组织消耗利用过多；,机体对低血糖的应答,低血糖,肾上腺素,交感神经兴奋,下丘脑,胰岛素胰高血糖素,肝交感神经末梢直接促进糖原分解,肾上腺髓质,胰脏,促肾上腺皮质激素释放激素,分泌,刺激,促进垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）,肝糖原分解、糖异生加强,血糖,2.低血糖症的分类,根据发病年龄,新生儿低血糖症婴儿低血糖症成人低血糖症,根据发病原因,（1）新生儿低血糖症,早产儿：本身糖原储备少，又容易出现缺氧窒息、感染等导致低血糖情况足月小样儿：发育不良（包括甲状腺），甲状腺素明显降低，易出现感染等致低血糖的情况；(妊娠)糖尿病母亲婴儿：母亲高血糖、高胰岛素血症，导致新生儿高胰岛素血症，出现低血糖；感染败血症：早期:少吃、少动、少哭；继而:不吃、不动、不哭；晚期:黄疸加重、出血倾向、呼吸困难、休克新生儿缺氧窒息、硬肿病,新生儿低血糖症是新生儿常见病，新生儿出生后血糖浓度有一段自然下降，继而上升的过程，并且许多低血糖新生儿没有任何临床症状和体征。,常见原因,附注：足月小样儿,多数与各种导致胎盘功能失常的因素有关，妊娠高血压综合征、慢性高血压、妊娠期感染（如风疹）、双胎，这些因素可导致宫内发育迟缓，影响下丘脑-垂体-甲状腺系统的发育，甲状腺激素水平较正常足月新生儿显著降低。,一般是指胎龄在3742周(260294天)之间而体重在2500克以下者，称足月小样儿。不足37周出生者称为早产儿，体重一般2500克。,常见原因,足月小样儿出生后能力低下，容易发生营养不良、胎粪吸入、肺炎等感染性疾病，还有低体温、红细胞增多症、高胆红素血症、低血糖、颅内出血、寒冷损伤综合征、宫内感染、产科因素引起的疾病及畸形等先天异常。,（2）婴儿低血糖症,婴儿和儿童中饥饿性低血糖的病因包括先天性肝脏酶缺乏，使肝糖输出减少。如葡萄糖-6-磷酸酶果糖-1，6-二磷酸酶丙酮酸羧化酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶磷酸化酶糖原合酶,（3）成人空腹低血糖症（或饥饿性低血糖）,成人空腹时发生低血糖往往是由于葡萄糖利用过多或生成不足（糖原分解或糖异生减少）。原因包括：,胰岛细胞增生或肿瘤等导致内源性胰岛素分泌过多；胰岛细胞增生症特点是胰管上皮胰岛素分泌细胞出现弥漫性突起和这些细胞的胰腺微腺瘤，此症非常罕见。胰岛细胞瘤或癌并不常见，主要发生在成人，引起的饥饿性低血糖症往往是可以治愈的。它可作为一个独立疾病或作为多发性内分泌腺瘤（MEN综合征）型的一部分。癌占胰岛素瘤10%。胰岛素瘤的低血糖源于胰岛素分泌的调节障碍，在饥饿和锻炼时出现临床症状。虽然血浆胰岛素绝对值不会明显升高，但在低血糖和长期饥饿时血浆胰岛素会不适当地升高。巨大非胰岛素分泌肿瘤，最常见是腹膜后或胸膜恶性间质瘤，可引起低血糖症。这种肿瘤分泌异常的胰岛素样生长因子。当肿瘤完全或部分切除后，低血糖症好转；当肿瘤重新生长，低血糖症可能复发。,（3）成人空腹低血糖症（或饥饿性低血糖）,(糖尿病患者)使用胰岛素或降糖药物(如磺脲类药)过多；a.胰岛素用量过多或病情好转后未及时减胰岛素；b.活动量明显增加而未相应加餐或减少胰岛素、降糖药；c.进食量减少，没及时相应减少胰岛素或降糖药；d.在胰岛素或降糖药作用达到高峰之前没有按时进食；垂体前叶疾病或肾上腺皮质功能减退，糖皮质激素减少肝脏严重受损，肝功能显著降低，不能有效调节血糖，(如糖原分解能力降低，糖异生能力降低)；,（4）成人餐后低血糖症,成人空腹时血糖没有明显降低，低血糖常发生在进餐后15个小时，往往是给予适当刺激后（如进食）才诱发的，表现为反应性低血糖。原因包括：,胃大部分切除术后低血糖（营养性低血糖）；由于胃迅速排空，肠道对葡萄糖的吸收加快，血糖显著提高，刺激胰岛素一时性过多分泌，致使血糖浓度迅速降低，出现低血糖症，进食后13小时发作；糖尿病早期反应性低血糖：患者空腹血糖正常，OGTT开始后的前2小时有糖耐量受损情况(7.811.1mmol/L)，但食糖后35小时血糖浓度迅速降低，达到最低点，出现低血糖症；原因可能是血糖持续高位引起胰岛素延迟分泌，且表现为后期胰岛素高，致使血糖后期迅速下降；,特发性低血糖,常发生在餐后或OGTT开始后25个小时，出现暂时性低血糖；多见于女性；患者有交感神经兴奋症状（出冷汗、心悸等），糖耐量曲线前部（0-2小时）正常或接近空腹水平(即非糖尿病)，有的患者可见胰岛素延迟分泌，有些患者血浆胰岛素水平不高，但甲状腺素、肾上腺皮质激素（糖皮质激素）缺乏；,糖代谢酶遗传性缺陷：如遗传性果糖不耐受，半乳糖血症；由于先天性缺乏肝脏酶，当进食果糖和半乳糖时，迅速抑制肝葡萄糖输出。出现反应性低血糖。,3.临床表现,低血糖症的严重程度取决于：血糖降低的绝对程度；患者年龄；低血糖持续的时间；机体对低血糖的反应性：如相对低血糖，当血糖从一个较高水平如17mmol/L急剧降低到较低水平如8.5mmol/L时，也会出现低血糖症状；急性或慢性低血糖,临床表现为交感神经兴奋和脑功能障碍交感神经兴奋表现为：饥饿感、四肢发冷、面色苍白、出冷汗、心慌、恶心等；脑功能障碍表现为：（脑主要靠G供能，对低血糖极敏感）较轻时，头昏、倦怠；加重时，肢体及口唇麻木，记忆力减退、运动不协调；严重时，意识丧失、昏迷，如不及时救治可导致死亡；,4.主要生化检验,空腹血浆胰岛素和血糖测定：正常人空腹血浆胰岛素224U/ml(即mU/L)正常人空腹血糖70110mg/dl(即3.896.11mmol/L)空腹血糖低于50mg/dl(即2.8mmol/L为低血糖胰岛素释放指数:胰岛素(U/ml)/血糖(mg/dl)小于0.3如果指数大于0.3，应怀疑有高胰岛素血症，如果大于0.4，应怀疑有胰岛素瘤；口服葡萄糖耐量试验试验延长至45小时，对诊断餐后低血糖有一定价值；血浆胰岛素原测定正常人血液中含有少量胰岛素原，大部分胰岛素瘤患者血液胰岛素原增高；,C肽测定,C肽测定用于鉴别内源性和外源性高胰岛素血症；内源性高胰岛素血症时，同时伴有血C肽水平升高；外源性高胰岛素血症时，一般血C肽水平不升高；,（二）高血糖症与糖尿病,高血糖症是指空腹（8小时内无糖及任何含糖食物摄入）血糖高于正常上限7.3mmol/L（130mg/dl）；当血糖浓度高出肾糖域8.99.9mmol/L（160180mg/dl）时可出现尿糖。,病理性高血糖主要是指糖尿病,生理性高血糖,情感性高血糖：情绪激动，肾上腺素分泌增加，并出现尿糖,饮食性高血糖：一次性食入过多甜食，血糖迅速升高，出现尿糖,糖尿病是指由于胰岛素绝对或相对不足，或利用低下而引起的以糖、脂、蛋白质代谢紊乱为特征的复杂的慢性代谢性疾病，其临床特征为持续高血糖，甚至出现尿糖.,1.糖尿病的分类,（1）1型糖尿病,国际糖尿病学会按病因将糖尿病分为4型,（2）2型糖尿病,胰岛素抗性：又称胰岛素抵抗，是指由于胰岛素受体缺陷所致靶细胞对胰岛素的反应差，不能将胰岛素信息转换为生物学效应的现象。,与遗传密切相关，属自身免疫性疾病，（由于感染等因素）患者胰岛细胞被自身免疫系统逐步损害，直至丧失细胞，以胰岛素绝对不足为特征。,遗传和环境因素双重作用，以胰岛素抗性为特征，胰岛素相对不足；,1型、2型DM比较,（3）妊娠期糖尿病,妊娠中后期(2428周)出现类似2型糖尿病的情况，发病隐匿，分娩后可恢复正常，但有相当一部分人中年后成为糖尿病患者。本型糖尿病呈逐年上升趋势，产生原因饮食结构不合理运动量减少妊娠期特殊的激素变化：如胎盘泌乳素、较多的雌性激素和糖皮质激素等治疗方式：以控制饮食、适量运动为主，重者可用胰岛素，但不易用其它降糖药物(可致胎儿畸形)。,妊娠期发现的糖尿病：不到20%，以前就有，妊娠才发现妊娠期发生的糖尿病：大于80%，以前没有，妊娠才出现,表现及影响：妊娠期糖尿病孕妇容易出现妊高症、易发感染(如泌尿系感染、阴道感染)等症；胎儿容易巨大，出现慢性缺氧，甚至胎死宫中；新生儿容易出现低血糖、呼吸困难(高胰岛素易使胎儿肺发育不成熟)、红细胞增多症(适应胎儿的慢性缺氧)。,（4）其他特殊类型糖尿病,凡是由于其他已知原因的疾病引起的胰岛素分泌受损，或胰岛素不能正常发挥作用而导致的高血糖症，均属此型。,胰腺疾病（如胰腺炎）导致胰岛素合成障碍；胰岛素拮抗激素分泌太多，如甲状腺功能亢进、皮质醇增多症、肢端肥大症(生长激素过多)一些药物，如糖皮质激素、雌激素肝脏疾病，如肝硬化，肝功能明显降低，餐后合成糖原能力也显著下降；,2.发病机制及主要代谢紊乱,糖代谢紊乱：高血糖、尿糖、非酮症高渗性昏迷、乳酸酸中毒；脂代谢紊乱：高脂血症、酮症酸中毒；,蛋白质代谢紊乱：体重减轻、生长迟缓；,微血管病变、神经病变等并发症：糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病足等；,2型糖尿病占糖尿病发病率的90%以上，患者体内不仅胰岛素水平升高（或正常），而且升糖激素（如胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素、生长素等）也有所升高，从而导致一系列代谢紊乱；,降糖激素：胰岛素(但细胞胰岛素受体缺陷，胰岛素不做为)升糖激素：胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素、生长素,附注,（1）糖代谢紊乱,高血糖是由于胰岛素/胰高血糖素比值降低,即胰岛素不足，胰高血糖素过多，从而导致血糖去路减弱：糖有氧氧化、糖原合成、甘油三酯合成减少；血糖来源增加：肝糖原分解、肝糖异生加强；脂肪动员、蛋白分解加强为糖异生提供原料；,血糖过高，超出肾糖域时，葡萄糖进入尿液，形成尿糖，并使尿液渗透压升高，大量机体水分经由尿液排出，形成高渗性利尿，即多尿；,高血糖导致高渗性利尿(即多尿)及尿糖,高血糖导致非酮症高渗性昏迷,胰岛素不足可使有氧氧化受阻，丙酮酸不能氧化脱氢生成乙酰-SCoA，转而被还原成为乳酸，出现乳酸酸中毒,胰岛素不足可导致乳酸酸中毒,糖尿病初期，患者肾功能正常，血糖一般不超过28mmol/L(500mg/dl)，但糖尿病中后期一些患者会出现肾功能障碍(即糖尿病肾病，肾脏微循环障碍，不能将代谢物通过尿液派出，最终出现尿毒症)，血糖浓度极度升高，超过33.3mmol/L(600mg/dl)，致使血浆渗透压急剧升高，引起脑细胞脱水，出现非酮症高渗性昏迷，甚至死亡。,(2)脂类代谢紊乱,LPL活性下降，不能有效分解血浆中的CM和VLDL，从而导致高TG血症；,胰岛素/胰高血糖素比值降低可加剧脂肪动员,即抗脂解激素胰岛素不足，脂解激素胰高血糖素过多，从而导致脂肪动员加强，进入血液和肝脏的游离脂肪酸增多，肝脏合成脂肪增多，并以VLDL形式释放入血；,胰岛素/胰高血糖素比值降低使脂蛋白脂肪酶LPL活性下降,生长素、肾上腺素、去甲肾上腺素等可使HMG-CoA还原酶含量增加，从而胆固醇合成增加，导致高Ch血症,酮症酸中毒,进入肝脏的脂肪酸除了合成脂肪外，还大量氧化生成酮体，当超出肝外组织利用时，可出现酮血症和酮尿症，甚至酮症酸中毒；,（3）蛋白质代谢紊乱,胰岛素可促进机体的合成代谢，如糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成；胰高血糖素、糖皮质激素、肾上腺素等则促进机体的分解代谢，如糖原分解、脂肪分解、蛋白质分解；糖尿病时胰岛素的不足，升糖激素的过多，必然导致蛋白质分解大于合成，患者出现体重减轻，甚至生长迟缓,（4）微血管病变、神经病变和白内障的发生,糖尿病微血管病变微血管是指直径小于100m的毛细血管，糖尿病10年以上者常出现微血管病变；糖尿病微血管病变的主要特征是基底膜增厚并有透明样物质沉积，导致微血管管腔变细、部分堵塞、甚至完全堵塞。糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病和糖尿病性神经系统病变反映微血管病变的主要场所；,高血糖、生长素增多是引起基底膜增厚的重要因素较高的生长素可促进黏蛋白合成增加，长期高血糖可使大量蛋白质糖基化，大量糖蛋白沉积在毛细血管的基底膜上，使其增厚，是出现病变的主要原因；,病变机制,神经病变,高血糖可使脑细胞中葡萄糖浓度升高，葡萄糖在醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶作用下，转变为山梨醇和果糖；,醛糖还原酶在体内催化葡萄糖向山梨醇的转化，这是糖尿病后遗症如白内障和神经疾病的主要起因。山梨醇脱氢酶又称艾杜醇脱氢酶，能可逆地催化D-山梨醇氧化为D-果糖。人体内此酶主要分布于肝脏，肾、脑、心、脾、眼等组织中含量极少；,山梨醇升高可导致脑水肿和周围神经炎,山梨醇和果糖既不能被脑细胞利用，又不宜溢出脑细胞，从而造成脑细胞的高渗状态；当患者使用胰岛素使血糖迅速降低时，血浆渗透压迅速下降，可使水分进入处于高渗状态的脑细胞，发生脑水肿(可出现头痛、呕吐，躁动不安，嗜睡甚至昏迷等症状)；,山梨醇还能使神经纤维内的渗透压升高，水分进入神经纤维，导致髓鞘受损，影响神经传导，出现糖尿病周围神经病变，可表现为皮肤发痒、四肢麻、痛、冷等症；,山梨醇升高是导致白内障的重要原因,后天性白内障根据原因可分为六类,老年性白内障：老年人代谢缓慢、眼部有退行性病变，最常见并发性白内障：并发于其他眼病:葡萄膜炎、视网膜脱离，眼内肿瘤外伤性白内障：眼球穿孔异物进入晶状体，或无穿孔的眼部挫伤代谢性白内障：内分泌功能不全所致，如糖尿病性白内障放射性白内障：紫外线、X射线、射线、射线等药物及中毒性白内障,是指由于各种原因(如遗传、老化、局部营养障碍、免疫与代谢异常、外伤、中毒、辐射等)，导致晶状体代谢紊乱，晶状体蛋白质变性，进而出现晶状体混浊的现象。其临床表现为视力下降，视物不清，但没有眼睛的红、肿、痛现象。,白内障的概念,糖尿病性白内障的发病机制,其一，过高的葡萄糖进入晶状体生成山梨醇和果糖，由于不易逸出，导致晶状体渗透压升高，水分进入晶状体纤维，导致晶状体纤维积水、肿胀而断裂；,其二、晶状体代谢紊乱导致晶状体内ATP和还原性谷胱甘肽GSH减少；,其三、晶状体内蛋白质糖基化增多；,由于以上原因，最终引起晶状体肿胀，出现空泡，一些透明蛋白质变性、聚合、沉淀，导致白内障；,3.临床表现,糖尿病患者存在严重的代谢紊乱，其典型症状表现为“三多一少”，即多尿、多饮、多食、体重减轻；,多尿：血糖升高，超出肾糖域(8.99.9mmol/L)，出现尿糖，引发渗透性利尿，出现多尿的症状；多饮：多尿导致大量水分丢失，加之血糖升高、引起血浆渗透压相应升高，高血渗可刺激下丘脑的口渴中枢，口渴思饮，出现多饮的症状；多食：尿液排出大量葡萄糖，加之机体糖利用障碍，能量代谢紊乱，使患者出现饥饿感，而出现多食；体重减轻：由于胰岛素相对或绝对的缺乏，胰高血糖素、糖皮质激素等升高，导致机体蛋白质和脂肪消耗增多，加之机体脱水，从而引起体重减轻；,（1）代谢紊乱综合征,为什么有些人“三多一少”的症状不明显？,有些2型糖尿病患者没有明显的“三多一少”症状，这是由于患者的肾糖阈增高所致。,无多尿：一些肾脏疾病及一些泌尿系统疾病都会对肾糖域产生不同程度的影响，多数老年患者的肾糖阈也会相应增高。肾糖阈增高后，病人即使血糖很高也不会有糖尿。没有糖尿，就不会引发渗透性利尿，因此可没有多尿症状；无多饮：没有丢失大量水分，血浆渗透压就变化较少，对下丘脑中枢的刺激也相应减轻，因此可没有口渴、多饮症状；无多食：没有糖尿，就不会损失大量糖分，因此可没有明显的饥饿感，多食症状减轻；无体重减轻：没有糖尿，机体的营养成分丢失减少，因此体重减轻的程度也可相应减轻；,（2）并发症和伴发病,糖尿病并发症是指由于糖尿病及糖尿病状态而继发的急性或慢性疾病，以及临床症状；,糖尿病急性并发症,低血糖昏迷、非酮症高渗性昏迷酮症酸中毒、乳酸性酸中毒,糖尿病慢性并发症,糖尿病大血管病变：心肌梗塞、脑出血等糖尿病微血管病变：视网膜病变、肾脏病变、糖尿病足神经病变：间歇性跛行,4.主要生化检验,血糖的测定：是诊断糖尿病的唯一指标；空腹血糖大7.0mmol/L，和/或餐后两小时血糖11.1mmol/L；,尿糖定性试验：血糖浓度超过肾糖阈160180mg/dl(8.99.9mmol/L)时，尿糖阳性。肾糖阈增高时，即使血糖达到糖尿病诊断可呈阴性。因此，尿糖测定不作为诊断标准，只易做初判断。,糖化蛋白的测定：糖基化血红蛋白：是G与Hb非酶促反应的产物，反应不可逆，其水平稳定，可反映取血前2个月的平均血糖水平。是判断血糖控制状态最有价值的指标。糖化血清蛋白：是血糖与血清白蛋白非酶促反应的产物，反映取血前13周的平均血糖水平。,口服葡萄糖耐量试验OGTT：当空腹血糖在6.17.0mmol/L，又怀疑有糖尿病时、须做OGTT辅助诊断；,三、检测指标.,三、糖代谢相关的临床,检验指标及意义,三、糖代谢相关的临床检验指标及意义,乳糖耐量试验果糖耐量试验自体溶血试验血糖的测定尿糖定性试验口服葡萄糖耐量试验胰岛素和C肽的测定,（一）乳糖耐量试验,乳糖50g，溶于400ml温水，空腹服下，于服用前及服用后15min、30min、60min、90min及120min抽血，测定血糖；同时，观察患者在试验过程中和试验后数小时内的临床症状。,血糖升高1.4mmol/L者，正常血糖升高1.1mmol/L者，异常介于1.11.4mmol/L者，不能确定乳糖耐量试验异常者，在试验过程中或试验后，常出现以下症状：腹痛(45.4%)、腹泻(36.4%)，腹胀(18.2%),1.检验方法,2.参考值,3.临床意义：诊断乳糖不耐受和乳糖吸收不良；,（二）果糖耐量试验,1.检验方法,分别测定空腹和口服4550g果糖后2小时的血浆果糖和葡萄糖浓度；,2.参考值：,空腹果糖80mg/L，峰值果糖200mg/L，2小时果糖为0100mg/L；,3.临床意义：,用于诊断婴幼儿先天性果糖代谢疾病；服用果糖2小时后，血浆果糖升高，见于磷酸果糖醛缩酶缺乏症（即遗传性果糖不耐受症），果糖-1,6-二磷酸酶缺乏症、果糖激酶缺乏症（即原发性果糖尿症）；,（三）自体溶血试验,可作为溶血性贫血的分型实验，即病因诊断。遗传性球形红细胞增多症：自溶血明显增高(1030%)，因无酶缺陷，可被葡萄糖或ATP明显纠正(36%)。G6PDH缺乏症：自溶血轻度增强，可被葡萄糖或ATP部分纠正；丙酮酸激酶缺乏症：自溶血明显增强，加葡萄糖不能纠正，加入ATP后，可明显纠正。,2.参考值,在不加葡萄糖的条件下，正常红细胞溶血一般4%，(红细胞因能量消耗，最终破坏，发生溶血)；在先加葡萄糖或ATP的条件下，溶血明显纠正，正常红细胞的溶血0.6%；,在(患者的)血浆或血清加或不加葡萄糖及ATP，然后加入(患者)的红细胞，37温浴48小时，观察溶血程度。,1.检验方法,3.临床意义：,（四）血糖,1.检测方法,葡萄糖氧化酶法、己糖激酶法,生理性高血糖：情绪紧张，一次性食入大量甜食，但一般不超过8.99.9mmol/L;病理性高血糖：各型糖尿病、慢性胰腺炎、心肌梗死、肢端肥大症、甲状腺机能亢进、肾上腺机能亢进等,正常空腹值为：3.896.11mmol/L，70110mg/dl。,2.参考值,3.临床意义（1）血糖增高,（2）血糖降低：,生理性低血糖：见于饥饿、剧烈运动、妊娠和哺乳等;病理性低血糖：胰岛细胞瘤、肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能减退、严重肝病、降糖药使用过多等,（五）尿糖定性试验,一般情况下，当血糖浓度超过肾糖域8.99.9mmol/L(即160180mg/dl)时，会出现尿糖；孕妇肾糖域可以低于正常人，出现暂时性尿糖，有些糖尿病患者肾糖域可以提高，虽有糖尿病，但无尿糖，因此，尿糖测定不作为诊断标准，只易做初判断。,1.检验方法,常用为班氏试剂定性法尿样采集：膀胱排空再饮水，30min后取尿样；,班氏试剂：硫酸铜、柠檬酸钠、碳酸钠、蒸馏水,2.参考值,用于糖尿病的初判断，是筛选程序的一部分；肾性尿糖是由于慢性肾炎、肾病综合征等疾病引起肾脏对糖的重吸收障碍，进而出现尿糖，但患者的血糖和糖耐量曲线基本正常，与糖尿病性尿糖有本质区别。,3.临床意义,阴性：试剂不变色；微量：冷却后呈绿色，但无沉淀，含糖量5.5mmol/L；：呈黄绿色浑浊，管底有少量黄色沉淀，5.527.8；2：煮沸1min呈黄绿色浑浊，含糖量27.850；3：煮沸15s呈土黄色沉淀，含糖量55.0111.1；4：煮沸时即呈大量砖红色浑浊，并迅速沉淀，上清液无色，含糖量111.1mmol/L；,（六）口服葡萄糖耐量试验,是一种葡萄糖负荷试验，用于了解机体对葡萄糖的调节能力，主要适用于以下人群：空腹血浆葡萄糖浓度在6.117.0mmol/L，又怀疑有糖尿病者；有明显的糖尿病家族史、肥胖、曾经分娩巨大胎儿(8斤以上)的妇女等糖尿病高危人群；妊娠期糖尿病筛查；原因不明的肾脏疾病或视网膜病变,1.检验方法,试验前3天，每日食物中糖含量不应低于150g，并维持正常活动，影响试验的药物3天前停用；坐位取空腹血(1016小时不进食)后，5min内饮入200300ml含75g葡萄糖的糖水，(儿童按1.75g/kg体重),此后，30min、1h、2h和3h各取血一次，共5次，历时3小时。(必要时可延长取血时间至6小时。)试验过程中不能吸烟、喝茶、喝咖啡、进食；采血同时，每隔1小时留取尿样，做尿糖半定性试验；以时间为横坐标，血糖值为纵坐标，绘制糖耐量曲线，或以数字报告。,2.参考值,空腹血糖3.896.11mmol/L；3060min达到高峰，峰值11.1mmol/L；2小时7.8mmol/L；3小时恢复正常各次尿糖阴性；,糖耐量曲线,空腹血糖3.896.11mmol/L；3060min达到高峰，峰值11.1mmol/L；2小时7.8mmol/L；3小时恢复正常各次尿糖阴性；,糖尿病,正常人,11.1,6.11,7.8,3.临床意义,糖尿病性糖耐量：典型糖尿病患者糖耐量试验结果:空腹血糖7.0mmol/L；3060min达到高峰，峰值11.1mmol/L，尿糖阳性;之后血糖缓慢下降，2h血糖7.8mmol/L；(早期糖尿病患者可仅表现为OGTT2h血7.8mmol/L)空腹正常，OGTT2h血糖11mmol/L；空腹血糖7.0mmol/L，OGTT2h7.811.1mmol/L;,(2)糖调节受损期：空腹血糖受损：空腹血糖高于正常，但未达到糖尿病水平，介于6.17.0mmol/L之间；OGTT2h正常，即7.8mmol/L；葡萄糖耐量减退：是指空腹血糖6.1mmol/L，OGTT2h血糖在7.811.1mmol/L;,七.胰岛素和C肽的测定,胰岛素的基础分泌量为0.51.0U/小时，半衰期为5min；,1.血清胰岛素检测和胰岛素释放试验,胰岛素释放试验：常与OGTT同时进行，利用口服葡萄糖使血糖升高，从而刺激胰岛细胞释放胰岛素，测定空腹及服糖后1h、2h、3h的血清(浆)胰岛素水平，称为胰岛素释放试验；通过检测血清胰岛素水平，可以观察、反映胰岛细胞的分泌功能。,（1）检验方法,放射免疫测定法免疫放射测定法,（2）参考值,空腹胰岛素：225mU/L，服糖后3060min达到高峰，峰值为空腹510倍；之后，缓慢下降，3小时后回落至正常水平；,（3）临床意义,糖尿病的诊断与治疗：区分需要胰岛素治疗的糖尿病和依靠饮食控制的糖尿病；预测2型糖尿病的发展，并评估患者状况；预测糖尿病易感性；对有空腹低血糖的患者进行评估；低血糖并有空腹胰岛素升高，可能是由于胰岛素过多，如胰岛素瘤，或胰岛素用量过多；低血糖没有空腹胰岛素升高，可能是由于升糖激素减少，或肝脏疾病等。其他疾病的诊断与治疗；,2.C肽测定,C肽和胰岛素是等摩尔被分泌出来的；C肽几乎不被肝脏摄取，代谢清除率缓慢，即半衰期长；因此，C肽水平比胰岛素更高、更稳定，更能反映胰岛细胞的分泌功能；,（1）检验方法,放射免疫测定法,（2）参考值,空腹血清C肽：0.781.89g/L，0.250.6nmol/L，葡萄糖或胰高血糖素刺激后可达2.735.64g/L，(0.91.87nmol/L)。,（3）临床意义,确定糖尿病类型及治疗方案：如果空腹C肽低于正常，刺激因子刺激后亦不增加，为I型糖尿病，需用